基于肿瘤异质性的耐药机制研究及抗肿瘤联合用药分子的识别

Tumor heterogeneity is one of the characteristics of malignant tumors, it is also one of the main causes of cancer resistance. Therefore, the in-depth study of tumor heterogeneity is of great help to the analysis of the mechanism of drug resistance. At present, drug combination is the main solution to the problem of drug resistance. A reasonable combination of drugs for specific resistance mechanisms is a goal of individualized medical treatment. In view of the above problems, the main task of this project is to analyze of the mechanism of drug resistance caused by tumor heterogeneity based on multi source bioinformatics data. We identified the tumor resistant genes to explore the mechanism of drug resistance of different cancer types. Then the SNP search was used to identify the mutation sites that significantly affect the key resistance genes, and the three dimensional structure of the key drug resistant protein was constructed by using homologous modeling. On the basis of this, using construction of gene network, prediction of structures of mutant drug targets and molecular docking methods, we identified anti-drug-resistance molecules. Moreover, based on the physicochemical properties of small molecule drugs, we constructed the scoring function of drug combination to predict the feasibility of predicting the drug combination of anti-drug-resistance molecules with antitumor drugs. Finally, we verified the results of predictions of drug combination by pharmacological experiments. In summary, this project provides a new idea for the research and development of antitumor drugs, and provides a useful reference for the individualized treatment of tumor and solving the problem of tumor resistance.

肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一，也是引起肿瘤耐药的主要原因，深入研究肿瘤异质性对解析肿瘤的耐药机制是非常必要的。而针对特定耐药机制给出合理的联合用药方案是个体化医疗的目标之一。本项目基于多组学数据，针对19种癌型，通过提取同种癌型的耐药和非耐药肿瘤细胞系的显著差异表达基因，识别肿瘤耐药基因集，并映射到蛋白互作网络，识别关键耐药基因，用于探讨肿瘤异质性引起的耐药机制。通过SNP搜索，获得显著影响关键耐药基因的突变位点，采用同源建模方法构建耐药蛋白的突变结构。针对耐药基因的突变问题，以分子对接方法识别对耐药基因有调节作用的抗耐药分子，再与抗肿瘤药物组成联合用药集合。基于联合用药禁忌原则，设定联合用药打分测度，给出可行的抗肿瘤耐药的联合用药分子对。最终通过药理实验验证联合用药预测结果的可靠性。旨在为抗肿瘤药物研发提供一条新的思路，并为肿瘤个体化治疗及解决肿瘤耐药问题提供有益借鉴。

尽管目前癌症的靶向药物研究已经取得了重大突破，但是在临床上肿瘤的耐药性依然极大地限制了癌症的有效治疗。加大肿瘤异质性研究对阐明肿瘤耐药机制是十分必要和迫切的，对肿瘤患者个体化药物治疗的未来发展，有着极为重要的现实意义。联合用药策略是解决肿瘤异质性引起的肿瘤耐药的一个重要方法。随着基因组学的快速发展，积累了大量的和肿瘤相关的生物信息学和药物基因组学数据，这给研究肿瘤异质性相关的耐药机制提供了便利条件。.本项目基于基因组信息和药物靶点结构信息开展全面的有关肿瘤异质性引起的耐药机制研究。在此基础上，识别抗耐药分子并根据联合用药禁忌原则建立针对肿瘤耐药性的联合用药预测模型，并用药理活性实验验证预测的联合用药分子的准确性。此外，对得到的药物耐受关键基因，我们分别构建了每种耐受基因预后和生存相关模型。.利用基因表达谱数据、药物活性数据和蛋白结构生物学数据，我们建立了时序性的生物网络，同时通过基因表达谱分析和分子对接等方法，识别了乳腺癌中AURKA基因和肺癌中EGFR基因为代表的多个耐药基因。并且，以及分子药理学和细胞药理学实验验证了识别基因的重要性，如AURKA抑制剂可以有效地阻止乳腺癌细胞系的生长。在药物组合方面，我们也利用细胞实验评价了厄洛替尼+地塞米松、厄洛替尼+氢化可的松、拓扑替康+伊维菌素在乳腺癌细胞系中联合应用的疗效。.随着人类基因组技术的革新、生物信息分析方法的进步以及大数据分析工具的出现，使得精准医疗的理念日趋成熟。抗肿瘤靶向药物的不断发展，明显提高了肿瘤的精准治疗效果。本项目利用生物信息学和结构生物学的手段对肿瘤耐药性和异质性进行研究，并且提供了可靠的分子标志物，建立的模型和预测的结果对联合用药在肿瘤耐药方面有重要启示，对抗肿瘤药物的研发具有重要的意义。

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