与酗酒毒害性相关的细胞色素CYP2E1蛋白酶催化反应机理及动力学的理论研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21273095
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    78.0万
  • 负责人：
    郑清川
  • 依托单位：
    吉林大学
  • 学科分类：
    B0301.化学理论与方法
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Alcoholic liver disease (ALD) and other alcoholism-related diseases (such as diabetes and psoriasis) are interesting hotspots in the hygiene and wealth field. There are controversy and vacancy on the acknowledgement of the relationship between structure and function of cytochrome P450 2E1 (CYP2E1 in short), regarded as the target of alcoholism-related diseases. In our projects, a systematic investigation on the geometric and mechanistic features of this CYP2E1 reaction system, by means of molecular dynamics dynamics, combined quantum mechanism and molecular mechanism (QM/MM) method. The research will focus on following interesting sub-projects: (a) the relationship between global conformational change of CYP2E1 and the ethanol concentration, (b) mechanistic study of the origin caused the special metabolic feature of CYP2E1-catalyzed ethanol oxidation, (c) generation of reactive oxygen species (ROS) involved in ethanol-induced uncoupling reactions, (d) and the inducer role of ethanol in arachidonic acid metabolism by CYP2E1. Our research will not only enrich the basic mechanistic research in P450 enzymes field, but also play a positive role in alcoholism-related new drug design and clinic therapy by providing clear biochemical insights into alcoholism-related diseases.
酗酒引起的慢性乙醇性肝损伤及并发症的防治是健康卫生领域关注的热点问题，而与乙醇中毒性肝损伤发病密切相关的细胞色P4502E蛋白酶（CYP2E1）在乙醇诱导下的结构-功能关系的研究仍存在很多争议及空白。本项目拟采用分子动力学模拟、量子力学与分子力学相结合的（QM/MM）方法，对乙醇诱导下CYP2E1反应体系中结构和机理的特征进行系统深入的理论研究。具体课题包含：（1）CYP2E1构象随乙醇浓度变化而改变的规律；（2）较高乙醇浓度下，CYP2E1代谢能力随乙醇浓度增加而增强的反应机理研究；（3）较高乙醇浓度下，催化系统进行支路解偶联（uncoupling）反应，生成大量活性氧物质ROS，引起肝损伤的氧化应激机制；（4）乙醇作为诱导物在CYP2E1代谢信号分子花生四烯酸过程中的作用机制。上述研究课题将填补相关机理研究空白，对现存争议的根源给出可靠的理论解释，从而为相关疾病防治提供积极的理论依据。

结项摘要

酗酒引起的慢性乙醇性肝损伤及并发症的防治是健康卫生领域关注的热点问题。本项目总结了CYP2E1构象随乙醇浓度变化而改变的规律，并从理论层面上阐明了其代谢能力随乙醇浓度变化的相应机制。在乙醇代谢途径中，体内活性氧物质（ROS）与不饱和脂肪酸（如花生四烯酸）反应引发脂质过氧化，不断循环和连锁引起慢性肝损伤。本项目以与具有重要生理意义的花生四烯酸相互作用为研究主线，系统研究了花生四烯酸在与蛋白作用过程中的进出通道选择，构象变化及其相应的催化机制，明确了该家族蛋白的关键作用残基，为寻找干预由CYP2E1介导引发的氧化损伤的有效措施提供了理论线索。在原有研究计划基础上，还做了相应拓展，探索了CYP对其他重要底物的通道、氧化代谢和还原代谢机制，以及膜环境的影响。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（1）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Structural features and dynamic investigations of the membrane-bound cytochrome P450 17A1
膜结合细胞色素P450 17A1的结构特征和动态研究
  • DOI：
    10.1016/j.bbamem.2015.05.017
  • 发表时间：
    2015-10-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-BIOMEMBRANES
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Cui, Ying-Lu;Xue, Qiao;Zhang, Hong-Xing
  • 通讯作者：
    Zhang, Hong-Xing
Drug Design Benefits from Molecular Dynamics: Some Examples
药物设计受益于分子动力学：一些例子
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Current Computer-Aided Drug Design
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Zhang, Ji-Long;Zheng, Qing-Chuan;Chu, Wen-Ting;Zhang, Hong-Xing
  • 通讯作者：
    Zhang, Hong-Xing
Structural and Dynamic Basis of Human Cytochrome P4507B1: A Survey of Substrate Selectivity and Major Active Site Access Channels
人类细胞色素 P4507B1 的结构和动态基础：底物选择性和主要活性位点访问通道的调查
  • DOI：
    10.1002/chem.201202627
  • 发表时间：
    2013-01-01
  • 期刊：
    CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Cui, Ying-Lu;Zhang, Ji-Long;Sun, Chia-Chung
  • 通讯作者：
    Sun, Chia-Chung
Theoretical insights into the reductive metabolism of CCl4 by cytochrome P450 enzymes and the CCl4-dependent suicidal inactivation of P450
对细胞色素 P450 酶对 CCl4 的还原代谢和 P450 的 CCl4 依赖性自杀失活的理论见解
  • DOI：
    10.1039/c4dt02065k
  • 发表时间：
    2014-10-21
  • 期刊：
    DALTON TRANSACTIONS
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Li, Xiao-Xi;Zheng, Qing-Chuan;Zhang, Hong-Xing
  • 通讯作者：
    Zhang, Hong-Xing
细胞色素P450蛋白酶对花生四烯酸羟基化和环氧化的理论研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    吉林师范大学学报( 自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郑清川;庄灿波
  • 通讯作者：
    庄灿波

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  • 通讯作者：
    赵博
融合蛋白表达过程中N末端蛋白对下游蛋白正确折叠的影响
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    金倞;刘志屹;郑清川;梁重阳
  • 通讯作者：
    梁重阳

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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