过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂治疗阿尔茨海默氏症的作用机制

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
30970932
项目类别：
面上项目
资助金额：
40.0万
负责人：
王钦文
依托单位：
宁波大学
学科分类：
C0901.分子与细胞神经生物学
结题年份：
2012
批准年份：
2009
项目状态：
已结题
起止时间：
2010-01-01 至2012-12-31

项目参与者：
徐淑君；常岚；李甫舜；关翘；杨永；汤治元；
关键词：
Aβ 突触可塑性 PPARγ AD

项目摘要

阿尔茨海默氏症（Alzheimer's Disease, AD）是老年痴呆的最常见类型。临床表现为隐匿起病, 逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍。病情呈进行性加重, 逐渐丧失独立生活能力。目前AD 的病因学和发病机制尚不清楚，缺少有效的治疗方法。β-淀粉样蛋白（Aβ）是AD病理标记之一的老年斑的核心成分。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）新近才被认为是AD的可能的治疗靶点，虽然其激动剂已经被用来治疗II型糖尿病，但PPARγ在脑内的作用及与AD的关系却知之甚少。本研究结合神经电生理、行为学、病理学和免疫组化等方法，分别在正常动物及双转基因的AD模型动物上，从整体、细胞及分子水平探讨PPARγ激动剂治疗AD的机理，为阐明AD发病机制提供新思路和实验依据，为AD的治疗开辟一条新的途径。

结项摘要

最近的证据显示过氧化物酶体增殖物激活受体γ的激动剂——罗列格酮可防止或减轻阿尔海默氏病的神经退行性变化，但其机制依然不清。本研究中我们通过行为学、活细胞成像及电生理技术研究了鼠海马神经元上罗列格酮和可溶性β淀粉样肽寡聚体对学习记忆能力、突触发育及突出可塑性的影响。行为学研究方向剂罗格列酮能够改善Aβ寡聚体所致的大鼠学习记忆能力损伤，并且此作用是剂量依赖的。用500nM的β淀粉样肽寡聚体预孵育海马神经元3小时，可明显减少树突丝和树突棘的密度。0.5-5 μM的罗列格酮处理24小时能通过浓度依赖的方式挽救β淀粉样肽寡聚体造成的树突丝和树突棘的密度减少。该作用被过氧化物酶体增殖物激活受体γ的特异性拮抗剂GW9662所阻断。但不论是罗列格酮还是β淀粉样肽寡聚体对树突丝的长度和运动度都没有影响。500nM的β淀粉样肽寡聚体预处理海马神经元，还可明显减少含线粒体的树突棘数目及神经元中线粒体的密度，但对线粒体的长度没有影响。电生理研究方向急性施加500nM的β淀粉样肽寡聚体抑制HFS诱导的LTP，罗列格酮可逆转β淀粉样肽寡聚体的抑制，但该作用为浓度(1-5 μM)及时间(1-5 μM)依赖性。罗格列酮还能够翻转炎性细胞因子IL-1β、IFNγ诱导的LTP抑制。我们的实验显示罗列格酮能通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ途径以浓度和时间依赖的方式改善β淀粉样肽寡聚体导致的突触发育障碍及突出可塑性抑制，为罗列格酮在AD的治疗上提供理论依据。