胶质瘤miR-21复杂调控网络与化学小分子拮抗剂的靶向治疗

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81172406
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    63.0万
  • 负责人：
    康春生
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

细胞内主要信号通路往往与关键miRNA分子相互协调作用，促进肿瘤发展。阐明关键miRNA的复杂调控网络，寻找其靶向治疗的小分子药物，是针对miRNA进行转化性研究的关键步骤。本课题依据申请人发现的胶质瘤中miR-21对EGFR信号通路存在调控作用为线索，以计算机辅助先导药物设计筛选和脑靶向纳米技术等高度整合及相互关联的医学生物学前沿的"技术链"为工作基础，应用于胶质瘤发病机制与靶向治疗的研究。拟首先研究miR-21→转录抑制因子/靶基因→多重调控EGFR信号通路的新型调控模式，进一步筛选出对miR-21具有特异性抑制作用的化学小分子抑制剂，并研究抑制miR-21与胶质瘤一线化疗药物替莫唑胺(TMZ)的联合作用机制和效果，在此基础上实现miR-21抑制剂与TMZ的脑靶向联合应用。本研究可揭示miR-21对EGFR信号通路的多重复杂调控网络，并为研发脑靶向miRNA治疗药物奠定基础。

结项摘要

细胞内主要信号通路与关键miRNA分子存在相互协调作用，促进肿瘤发展，其中miR-21与EGFR和β-catenin等胶质瘤主要信号通路的关系尤为密切。本课题以胶质瘤致病miR-21为重点研究对象，依托高通量检测和系统生物学的技术阐明了miR-21对EGFR信号通路的多重调控网络，利用RNA结构预测与计算机辅助药物设计技术设计并筛选出了miR-21小分子抑制剂AC1MMYR2，构建了纳米尺寸结构稳定的高效靶向投递系统。主要研究成果为：1. 我们发现β-catenin通过STAT3对miR-21进行调控，STAT3有望成为控制胶质瘤细胞入侵和增殖的新的治疗靶点；2. miR-21通过VHL/β-catenin和PPARα/AP-1调控EGFR/AKT信号通路，而EGFR通过激活β-catenin和AP-1调节miR-21的表达，阐明了miR-21和EGFR之间存在反馈调节环路；3. AC1MMYR2可以阻断成熟miR-21的形成，上调PTEN、PDCD4和RECK等抑癌基因的表达，下调EMT相关标记物的表达，具有抑制细胞增殖与侵袭、促进细胞凋亡的能力，同时在动物实验中我们发现AC1MMYR2具有抑制颅内胶质瘤细胞生长的功能；4. 借助于合成的新型两亲性星形支化共聚物投递载体，我们实现了化疗药物和miR-21i的共同投递，化疗联合miRNA基因治疗的方案具有最优的抗细胞增殖能力；5. 合成的细胞内miRNA投递系统实现了反义miRNA-21寡核苷酸序列（AS-miR-21）的高效投递，该系统可以抑制肿瘤血管生成，进而有效抑制肿瘤的生长。

项目成果

期刊论文数量（20）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（9）
专利数量（0）
Aspirin-/TMZ-coloaded Microspheres Exert Synergistic Antiglioma Efficacy via Inhibition of beta-catenin Transactivation
阿司匹林/TMZ 共载微球通过抑制 β-连环蛋白反式激活发挥协同抗神经胶质瘤功效
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    CNS Neuroscience & Therapeutics
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang JX;Pu PY;Yuan XB;Kang CS
  • 通讯作者：
    Kang CS
Blockage of a miR-21/EGFR regulatory feedback loop augments anti-EGFR therapy in glioblastomas
阻断 miR-21/EGFR 调节反馈环可增强胶质母细胞瘤的抗 EGFR 治疗
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2013.08.043
  • 发表时间：
    2014-01-01
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Zhang, Kai-liang;Han, Lei;Kang, Chun-sheng
  • 通讯作者：
    Kang, Chun-sheng
MiR-24 regulates the proliferation and invasion of glioma by ST7L via 3 b-catenin/Tcf-4 signaling
MiR-24 通过 ST7L 通过 3b-catenin/Tcf-4 信号调节神经胶质瘤的增殖和侵袭
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Cancer Letters
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Pu Peiyu;Jiang Tao;Jiang Chuanlu;Kang Chunsheng
  • 通讯作者：
    Kang Chunsheng
PRDM1 is directly targeted by miR-30a-5p and modulates the Wnt/beta-catenin pathway in a Dkk1-dependent manner during glioma growth
PRDM1 直接被 miR-30a-5p 靶向，并在神经胶质瘤生长过程中以 Dkk1 依赖性方式调节 Wnt/β-catenin 通路
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Cancer Letters
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Pu PY;Shen CH;Yu CJ;Kang CS
  • 通讯作者：
    Kang CS
Sequence-Dependent Synergistic Inhibition of Human Glioma Cell Lines by Combined Temozolomide and miR-21 Inhibitor Gene Therapy
替莫唑胺和 miR-21 抑制剂基因联合治疗对人胶质瘤细胞系的序列依赖性协同抑制。
  • DOI：
    10.1021/mp3002039
  • 发表时间：
    2012-09-01
  • 期刊：
    MOLECULAR PHARMACEUTICS
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Qian, Xiaomin;Ren, Yu;Kang, Chunsheng
  • 通讯作者：
    Kang, Chunsheng

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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