TLR介导的炎症信号在脑海绵状血管畸形(CCM)发病过程中的作用机理
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81771240
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:67.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
- 结题年份:2021
- 批准年份:2017
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2018-01-01 至2021-12-31
- 项目参与者:杨希; 王蕊; 尹永强; 尚曼; 方瑞; 柯梦燃; 邵晨;
- 关键词:
项目摘要
Cerebral cavernous malformations (CCMs) are sporadic or inherited vascular malformations in the brain with a prevalence of 0.1~0.5% in the human population. Loss of function mutations in three genes, CCM1, CCM2 and CCM3, have been identified as causing human familial CCMs. CCM1, CCM2, and CCM3 encode cytosolic adaptor proteins and form a single signaling complex. We found CCM protein complex is suppressive factor of MEKK3 kinase cascade. Deletion of CCM genes leads to activation of MEKK3 kinase cascade and increased expression of downstream targets such as KLF2/4, Adamts4/5. We have also further confirmed that MEKK3/KLF/Adamts signaling is upregulated in human CCM lesions, and genetically decrease MEKK3/KLF signal can prevent CCM lesion formation in mouse models. Therefore the activation of MEKK3/KLF is a critical step in CCM lesion initiation. Identify the activating signal for MEKK3 kinase cascade has significant therapeutic application. Using a recently emerged sub-colony of resistant CCM model, we identified bacterial infection and LPS can promote CCM formation. Deletion of TLR4 inhibits CCM lesion formation in susceptible CCM model. This proposal will investigate how TLR mediated inflammatory signaling interacts with CCM pathway to promote CCM lesion formation.
脑海绵状血管畸形(CCM)是一种自发性或家族性的脑血管疾病,能引起脑出血,中风和神经功能缺失。人类遗传研究已经证实CCM1,CCM2或CCM3的功能缺失性突变会导致CCM疾病。 在新生小鼠中诱导CCM1,CCM2,CCM3基因敲除能导致CCM病灶的形成,这一动物模型很好地模拟了人类CCM疾病。我们发现了CCM蛋白复合物是MEKK3激酶系列的抑制因子。CCM基因的缺失导致MEKK3激酶系列的活化并促进了下游基因的表达。我们用遗传学方法在小鼠模型中证明了降低MEKK3/KLF信号可以预防CCM的形成。因此在CCM发病过程中MEKK3的活化是关键环节。 发现确认MEKK3激酶的活化信号对CCM发病机理和疾病治疗有重要意义。 我们最近的工作证实革兰氏阴性杆菌和LPS可以通过TLR4促进CCM疾病发生。在这一项目中,我们将通过体内体外实验来阐明:TLR介导的炎症信号驱动MEKK3激酶诱发CCM疾病。
结项摘要
脑海绵状血管畸形(CCM)是一种自发性或家族性的脑血管疾病,能引起脑出血,中风和神经功能缺失。人类遗传研究已经证实CCM1,CCM2或CCM3的功能缺失性突变会导致CCM疾病。 在新生小鼠中诱导CCM1,CCM2,CCM3基因敲除能导致CCM病灶的形成,这一动物模型很好地模拟了人类CCM疾病。我们发现了CCM蛋白复合物是MEKK3激酶系列的抑制因子。CCM基因的缺失导致MEKK3激酶系列的活化并促进了下游基因的表达。我们用遗传学方法在小鼠模型中证明了降低MEKK3/KLF信号可以预防CCM的形成。因此在CCM发病过程中MEKK3的活化是关键环节。 发现确认MEKK3激酶的活化信号对CCM发病机理和疾病治疗有非常重要意义。 我们最近的工作证实革兰氏阴性杆菌和LPS可以通过TLR4促进CCM疾病发生。在这一项目中,我们通过体内体外实验阐明了TLR介导的炎症信号驱动MEKK3激酶诱发CCM疾病。同时发现Ponatinib是一种高效率的MEKK3抑制剂并能小鼠模型中有效的抑制CCM疾病发生发展。 同时在本课题的研究过程中,我们建立了更好地模拟人类CCM疾病的成年小鼠模型。在本项目的资助下共发表6篇研究论文和获授权专利1项。
项目成果
期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(1)
Cell Cycle Withdrawal Limit the Regenerative Potential of Neonatal Cardiomyocytes
细胞周期退出限制了新生儿心肌细胞的再生潜力
- DOI:10.1007/s13239-021-00551-w
- 发表时间:2021-05
- 期刊:Cardiovascular Engineering and Technology
- 影响因子:1.8
- 作者:Yan Huili;Rao Xiyun;Wang Rui;Zhu Shichao;Liu Renjing;Zheng Xiangjian
- 通讯作者:Zheng Xiangjian
CCM2L (Cerebral Cavernous Malformation 2 Like) Deletion Aggravates Cerebral Cavernous Malformation Through Map3k3-KLF Signaling Pathway
CCM2L(脑海绵状血管瘤 2 样)缺失通过 Map3k3-KLF 信号通路加重脑海绵状血管瘤
- DOI:10.1161/strokeaha.120.031523
- 发表时间:2021-04-01
- 期刊:STROKE
- 影响因子:8.3
- 作者:Choi, Jaesung P.;Yang, Xi;Zheng, Xiangjian
- 通讯作者:Zheng, Xiangjian
Ponatinib (AP24534) inhibits MEKK3-KLF signaling and prevents formation and progression of cerebral cavernous malformations.
Ponatinib (AP24534) 抑制 MEKK3-KLF 信号传导并预防脑海绵状血管瘤的形成和进展
- DOI:10.1126/sciadv.aau0731
- 发表时间:2018-11
- 期刊:Science advances
- 影响因子:13.6
- 作者:Choi JP;Wang R;Yang X;Wang X;Wang L;Ting KK;Foley M;Cogger V;Yang Z;Liu F;Han Z;Liu R;Baell J;Zheng X
- 通讯作者:Zheng X
Distinct cellular roles for PDCD10 define a gut-brain axis in cerebral cavernous malformation
PDCD10 的独特细胞作用定义了脑海绵状血管瘤中的肠-脑轴
- DOI:10.1126/scitranslmed.aaw3521
- 发表时间:2019-11-27
- 期刊:SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE
- 影响因子:17.1
- 作者:Tang, Alan T.;Sullivan, Katie R.;Kahn, Mark L.
- 通讯作者:Kahn, Mark L.
Cerebral cavernous malformations are driven by ADAMTS5 proteolysis of versican.
脑海绵状血管瘤是由 ADAMTS5 蛋白水解多功能蛋白聚糖驱动的
- DOI:10.1084/jem.20200140
- 发表时间:2020-10-05
- 期刊:The Journal of experimental medicine
- 影响因子:--
- 作者:Hong CC;Tang AT;Detter MR;Choi JP;Wang R;Yang X;Guerrero AA;Wittig CF;Hobson N;Girard R;Lightle R;Moore T;Shenkar R;Polster SP;Goddard LM;Ren AA;Leu NA;Sterling S;Yang J;Li L;Chen M;Mericko-Ishizuka P;Dow LE;Watanabe H;Schwaninger M;Min W;Marchuk DA;Zheng X;Awad IA;Kahn ML
- 通讯作者:Kahn ML
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