GSK3为靶点抑制IL-17诱导的炎症在治疗肥胖患者前列腺癌中的作用

IL-17 plays important roles in inflammation, autoimmune diseases, and some cancers. Obese people are in a chronic inflammatory state with increased serum levels of IL-17, insulin, and insulin-like growth factor 1 (IGF1). Our previous study showed that, in obese mice, high insulin/IGF1 enhanced IL-17-induced expression of downstream proinflammatory genes with increased levels of IL-17 receptor A (IL-17RA), resulting in development of more invasive prostate cancer. Our most recent study showed that glycogen synthase kinase 3 (GSK3) constitutively bound to and phosphorylated IL-17RA, leading to degradation of IL-17RA, thus inhibiting IL-17-mediated inflammation. Our in vitro study showed that insulin/IGF1 enhanced IL-17-induced inflammatory responses through suppressing GSK3. However, whether insulin/IGF1 could enhance IL-17-mediated chronic inflammatory status through inhibiting GSK3 and thus promote development of aggressive prostate cancer in obese men is largely unknown. Thus, this project aims to reveal the interrelationships among insulin/IGF1, GSK3, and IL-17 in obese men and examine their significance in prostate cancer specimens from obese men; and assess the efficacy of melatonin or AZD5363 (both can enhance GSK3 activity) in treatment of prostate cancer in obese mice, providing novel therapeutic approach to suppress IL-17-mediated inflammation in treatment of prostate cancer, particularly in obese men.

IL-17在炎症/自身免疫性疾病和肿瘤中扮演重要角色。肥胖患者处于慢性炎症状态并伴有血清高水平IL-17、胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF1）。我们前期研究发现肥胖小鼠高胰岛素/IGF1可增强IL-17诱导的促炎基因及IL-17RA表达，导致浸润性前列腺癌发生增多；并发现糖原合成酶激酶3 (GSK3) 可结合并磷酸化IL-17RA而使其降解，抑制IL-17诱导的炎症反应；体外研究发现胰岛素/IGF1可通过抑制GSK3活性而增强IL-17的活性。然而肥胖者体内高胰岛素/IGF1是否可通过抑制GSK3而增强IL-17介导的炎症从而促进前列腺癌发展尚不清楚。故本项目拟研究胰岛素/IGF1-GSK3-IL-17之间在肥胖者体内的相互关系，验证其在肥胖者前列腺癌标本中的临床意义，同时评估褪黑素或AZD5363（GSK3活性增强物质）对肥胖小鼠前列腺癌的治疗功效，为肥胖者前列腺癌治疗寻找新靶点。

摘要：本项目执行情况良好。白介素17 (interleukin 17, IL-17) 在炎症，自身免疫性疾病，及肿瘤中起着非常重要的作用。我们知道，肥胖患者处于一种慢性炎症状态，并且伴有血清高水平IL-17，胰岛素，和胰岛素样生长因子1（IGF1）。我们的前期研究发现，肥胖小鼠体内的高胰岛素/IGF1通路可增强IL-17诱导的促炎基因及 IL-17受体（IL-RA）表达，导致浸润性前列腺癌发生增多。我们还发现糖原合成酶激酶3 (GSK3) 可结合并磷酸化IL-17RA而使其降解，从而抑制IL-17诱导的炎症反应。我们的体外研究还证实了胰岛素/IGF1可通过抑制GSK3活性而增强IL17的活性。褪黑素是脊椎动物脑中松果体合成和分泌的有高效生物活性的内源性吲哚类激素，可以调节生物钟，并具有抑制乳腺癌生长，抗炎等作用。AZD5363是一种新型吡咯并吡啶衍生复合物，具有抑制所有AKT(蛋白激酶B)的作用，是GSK3的活性增强物质。作为单一疗法或者联合药剂，AZD5363具有治疗一系列实体瘤和血液肿瘤的潜能，目前已进入一起临床实验。本课题以此为基础，拟通过建立肥胖小鼠前列腺癌动物模型，评估褪黑素和AZD5363对肥胖小鼠前列腺癌发生和发展的抑制作用。我们的研究结果证实了褪黑素和AZD5363对肥胖小鼠前列腺癌具有治疗功效，因此，褪黑素和AZD5363可以作为预防和和治疗前列腺癌的药物。.本研究的主要成果有：1）建立了肥胖小鼠前列腺癌动物模型。肥胖小鼠的体重，皮下及内脏脂肪的重量均高于正常小鼠。组织学检测结果显示，肥胖小鼠前列腺浸润癌的发生显著高于正常小鼠，证明肥胖对前列腺癌的发生发展具有促进作用。2）完成了褪黑素对肥胖小鼠前列腺癌的治疗功效的评估。褪黑素对前列腺癌的发生发展有抑制作用，其机制与退黑素对GSK3β的活性增强有关。3）完成了AZD5363对肥胖小鼠前列腺癌的治疗功效的评估和机制研究。AZD5363治疗组与溶剂对照组小鼠比较，AZD5363治疗组小鼠前列腺体积变小，重量减轻，浸润癌形成减少。免疫印迹分析显示，AZD5363组小鼠前列腺组织中的磷酸化p-IL-17RA蛋白，p-GSK3B减少，GSK3B活性增加。qPCR结果显示，AZD5363治疗组的前列腺组织IL-17信号通路下游基因ccl20, cxcl1和IL-6mRNA表达显著减少，证明AZD5363 能够抑

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