衰老小鼠线粒体促凋亡蛋白Omi/HtrA2表达增加在加重帕金森病中的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31401024
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    王可
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    C1106.衰老与生物节律
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

The increased rate of neuronal apoptosis with aging exacerbates Parkinson Disease (PD).The autopsy of PD patients and PD animal experiments showed that either expression or activity of Omi was increased. Moreover, our original research found that the increased expression of Omi was associated with neuronal apoptosis, which suggested the pro-apoptotic function of Omi enhanced the PD injury in aging mice. Therefore, we will observe the expression and activity of Omi in the aging PD mice, and the specific overexpression Omi in substanitia nigra was used to observe whether Omi was involved on PD-induced neuronal apoptosis and injury. Meanwhile the mechanisms responsible for this age-related Omi in PD remain unclear. Then we will identify the mechanisms and contributions of the Omi-HAX-1 of Omi-XIAP pathway in exacerbated PD injury in aging mice. Based on the findings from our studies, we hope to identify the possible role and significance of increased Omi in the aging brain.
随年龄增长出现的神经细胞凋亡加重了帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）的发生发展，但机制不清。研究发现PD患者及动物模型中线粒体促凋亡蛋白Omi表达增加或活性增强; 我们原创性研究提示,衰老神经细胞Omi表达增加与细胞凋亡密切相关。但异常表达的Omi在衰老PD中的作用如何、表达增加的Omi是否可通过促神经细胞凋亡加重PD仍需进一步证实。本研究拟以细胞凋亡为切入点，在分别检测成年及衰老PD小鼠Omi表达、活性及定位改变的基础上，通过立体定位注射Omi腺病毒构建黑质特异性过表达Omi小鼠并建立PD模型，观察其细胞衰老、凋亡及行为学改变，证明Omi/HtrA2可通过促进神经细胞凋亡加重衰老小鼠帕金森病；其次从Omi降解线粒体抗凋亡蛋白HAX-1和结合胞浆抗凋亡蛋白XIAP，分析衰老PD小鼠Omi促神经细胞凋亡的两种机制，为Omi用作潜在治疗神经退行性疾病靶点提供实验依据。

结项摘要

随年龄增长出现的神经细胞凋亡加重了帕金森病（Parkinson’s Disease,PD）的发生发展，但机制不清。研究发现PD患者及动物模型中线粒体促凋亡蛋白Omi表达增加或活性增强;我们的研究发现衰老神经细胞Omi表达增加与细胞凋亡密切相关。但异常表达的Omi在衰老PD中的作用如何、表达增加的Omi是否可通过促神经细胞凋亡加重PD仍需进一步证实。本研究首先发现较成年小鼠，衰老小鼠皮层及黑质Omi表达增加，表现为线粒体内Omi及其释放同时增加；在此基础上分别建立成年及衰老小鼠PD模型，不仅发现衰老小鼠PD模型细胞凋亡进一步增加；还发现相较成年小鼠，衰老小鼠PD模型Omi的释放进一步增加；同时其下游通路XIAP（反映Omi释放后的促凋亡活性）及HAX-1（反映线粒体Omi的促凋亡活性）蛋白表达也下降；给予Omi特异性抑制剂Ucf-101可以逆转PD小鼠模型XIAP的表达及细胞凋亡；此外利用立体定位注射Omi慢病毒构建黑质特异性过表达Omi小鼠，发现其在转棒上停留时间下降，细胞凋亡水平增加；进一步对过表达Omi小鼠给予6-OHDA，其行为学进一步下降，同时其黑质细胞凋亡水平也进一步增加，给与Ucf-101也能逆转该结果；以上结果提示表达增加的Omi/HtrA2增加了衰老黑质细胞凋亡也加重小鼠对6-OHDA的损伤。最后利用过表达线粒体Omi的稳转细胞系，进一步证实表达增加的线粒体Omi一方面可能通过释放入胞浆降解XIAP促进细胞凋亡，另一方面通过直接减少线粒体内HAX-1表达，促进细胞色素c的释放增加细胞凋亡。本研究从衰老的角度探索神经退行性疾病的分子机制，加深了Omi/HtrA2的生理及病理生理学功能理解，为Omi用作潜在治疗神经退行性疾病靶点提供实验依据。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Mitochondrial Omi/HtrA2 Promotes Caspase Activation Through Cleavage of HAX-1 in Aging Heart
线粒体 Omi/HtrA2 通过切割老化心脏中的 HAX-1 促进 Caspase 激活
  • DOI：
    10.1089/rej.2016.1861
  • 发表时间：
    2017-06-01
  • 期刊：
    REJUVENATION RESEARCH
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Liu, Xin;Lei, Jinghui;Liu, Huirong
  • 通讯作者：
    Liu, Huirong
Electroacupuncture Produces the Sustained Motor Improvement in 6-Hydroxydopamine-Lesioned Mice.
电针对 6-羟基多巴胺损伤的小鼠产生持续的运动改善
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0149111
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yu Y;Wang K;Deng J;Sun M;Jia J;Wang X
  • 通讯作者：
    Wang X
纹状体注射不同剂量6-OHDA制备帕金森病小鼠模型的评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    首都医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于燕;王可;贾军;王晓民
  • 通讯作者：
    王晓民
Cardiac Specific Overexpression of Mitochondrial Omi/HtrA2 Induces Myocardial Apoptosis and Cardiac Dysfunction.
线粒体 Omi/HtrA2 的心脏特异性过度表达可诱导心肌细胞凋亡和心脏功能障碍。
  • DOI：
    10.1038/srep37927
  • 发表时间：
    2016-12-07
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wang K;Yuan Y;Liu X;Lau WB;Zuo L;Wang X;Ma L;Jiao K;Shang J;Wang W;Ma X;Liu H
  • 通讯作者：
    Liu H

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    2017-08
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李建明;王志刚;王爱娟;王家乐;王可;刘晨曦;崔豪;张平仓
  • 通讯作者：
    张平仓

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电针调节纹状体中型棘突神经元异常电活动在改善帕金森病运动症状中的机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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