亲缘间HLA单倍体相合非体外去T细胞外周血造血干细胞移植后免疫功能的研究

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前白血病等恶性血液病根治的最有效方法之一。几乎所有需要移植治疗的患者都能在亲缘间找到HLA单倍体相合供者，故亲缘间单倍体HSCT已成为近年来国内外学者研究的热点，但由于HLA不合的免疫学屏障，移植排斥率高且重度移植物抗宿主病（GVHD）发病率显著增高使移植后长期无病生存率显著降低。我科已行亲缘间HLA单倍体非体外去T细胞异基因外周血造血干细胞移植60余例，取得了良好的效果；本研究拟通过对此类移植患者Th1、Th2型细胞因子的相对水平变化的研究，了解是否为移植后产生GVHD或免疫耐受的重要原因，同时对移植后患者CD40L、B7-1和B7-2分子进行动态监测了解其对移植后免疫耐受形成的影响，对移植后患者CD4+CD25+ T reg细胞进行检测以研究其是否与延缓甚至阻遏GVHD的发生有关，以期通过此项研究更好地完善该移植技术体系。

应用亲缘间HLA单倍体相合非体外去T细胞外周血造血干细胞移植（RHNT-PSCT）治疗44例恶性血液疾病患者，采用高剂量非体外去除T细胞单纯外周血造血干细胞（PBSCs）输注，应用改良的BU/CY(Ara-c+BuCy)+ATG清髓性预处理方案，联合序贯应用CsA/Tac、短程MTX、MMF、CD25单抗及糖皮质激素作为预防GVHD的方案，加强防控感染的措施。并与同期48例恶性血液病患者行亲缘间HLA全相合非体外去T细胞外周血造血干细胞移植（MS-PSCT）进行了对比观察。研究结果如下：（1）临床疗效：除1例RHNT-PBCT患者植入失败，其余92患者植入成功。急性GVHD（aGVHD）总发生率RH组明显高于MS组，慢性GVHD（cGVHD）总发生率两组相似；但II-IV aGVHD和局限型cGVHD的累计发生率比较两组无差别，III-IVaGVHD及广泛性cGVHD的累计发生率均不高，且两组比较无差别。1年累积总生存率（OS）两组分别为72.7%、80.2%，无病生存率（DFS）研究组为67.4% 与对照组74.6%相似；移植相关死亡（TRM）分别为14.7%、12.4%。（2）免疫重建：T淋巴细胞在移植后3月恢复；NK细胞恢复最快，在30天即恢复稳定，持续增高的B细胞可能是导致我们cGVHD发生率高的重要原因。Th1细胞因子总体表达在移植早期增高明显，移植后3月即开始恢复，研究组恢复较慢，而Th2细胞因子中IL-4低表达，在研究组甚至检测不出，而IL-10却表现出特殊的增高。B7-1分子水平研究组明显减低，到移植后6月维持低表达，考虑与采用高剂量的PBSCs输注，CD34+细胞含量高导致其低表达从而参与免疫耐受的形成。血浆可溶性CD40L水平的增高，在8周内维持较高水平，可能与GVHD的发生密切相关。（3）发生GVHD后免疫变化特点：外周血中CD4+CD25+Foxp3+细胞显著低于未发生GVHD患者，Treg细胞降低可能会增加aGVHD风险。IL-4、IFN-γ、CD40L、IL-17、TGF-β均较未发生时明显升高，且CD40L、IL-17持续8周维持较高水平。本研究取得良好的临床疗效，感染、GVHD的并发症并不高，尤其重度aGVHD和广泛型cGVHD的发生率较低；移植相关死亡及复发率均不高，说明我们的模式是可行的。移植后免疫功能变化有独特性，值得进一步研究

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