miR-16和miR-100在分泌型IgA诱导系膜细胞分泌炎症因子中的作用及其机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570645
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    张军军
  • 依托单位：
    郑州大学
  • 学科分类：
    H0503.原发性肾脏疾病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

IgA nephropathy(IgAN) is the most common glomerulonephritis in our country, but the exact pathogenesis of IgAN is still obscure. Our previous work demonstrated that secretory IgA（SIgA) could induce human renal mesangial cell (HRMC) producing inflammatory factors, which suggests that SIgA is pathogenic. However, the mechanism remains to be further explored. We hypothesize that SIgA induced HRMC inflammatory factors production was regulated by the role of miRNAs. Then, to verify this hypothesis, miRNA chip detection, bioinformatics analysis and dual-luciferase reporter assay system were used, and it was found that SIgA could promote HRMC secretion of IL-6 and IL-8 respectively through the regulation of miR-16-2-3p and miR-100-3p. To further study, in this work, from molecules, cells, tissues and animal levels, HRMC、blood、urine、kidneys of patients and mouse IgAN model will be used to investigate the role and mechanism of miRNAs in HRMC secretion of inflammatory factors induced by SIgA. All the work will be done by the technologies of affinity chromatography, laser confocal, real-time quantitative PCR, ELISA and Western blot, etc. It will explore the pathogenesis of IgAN from the new viewpoint of miRNA and provide new target for the treatment of IgAN.
IgAN是我国最常见的肾小球肾炎，但确切的发病机制仍不清楚。我们的前期工作证实分泌型IgA（SIgA）能诱导系膜细胞（HRMC)释放炎症因子，提示其具有致病性。但其致病机制有待进一步探讨，为此我们提出假说：SIgA可能通过miRNAs的调控作用，介导HRMC炎症因子的释放。为证实这一假设，我们应用miRNA芯片、生物信息学以及双荧光素酶报告基因检测，发现SIgA可能分别通过调控miR-16-2-3p和miR-100-3p促进HRMC分泌IL-6和IL-8。本课题将通过HRMC、重组慢病毒、患者血、尿、肾组织及小鼠IgAN模型，采用亲和层析、激光共聚焦、实时定量PCR、ELISA、Western blot等技术，从分子、细胞、组织及动物水平明确调控SIgA诱导HRMC炎症因子释放的miRNAs及其作用机制。本研究将从miRNA这个新视点揭示IgAN的发病机制，提供IgAN治疗的新靶点。

结项摘要

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，但其确切发病机制尚不清楚。我们前期证实分泌型IgA（SIgA）在IgAN中具有致病性，但其致病机制需进一步探讨。研究发现，微小RNA(miRNAs)在肾病中发挥重要作用，因此我们将探讨SIgA能否通过miRNAs调控系膜细胞（HRMC）释放炎症因子。本研究检测了IgAN患者肾组织SIgA沉积并比较其与临床资料的相关性；分离纯化SIgA沉积患者及正常人唾液中SIgA，刺激HRMC后提取总RNA，重复前期芯片结果，qRT-PCR、ELISA比较两组HRMC miR-16-2-3p、miR-100-3p和IL-6、IL-8的差异表达；qRT-PCR、Western blot检测SIgA沉积患者及正常肾组织miR-16-2-3p、miR-100-3p、IL-6和IL-8的表达；双荧光素酶报告基因验证miR-16-2-3p和miR-100-3p与IL-6和IL-8的相互作用；慢病毒转染验证miR-16-2-3p和miR-100-3p可靶向调控HRMC分泌IL-6和IL-8。结果发现，76名患者中有25名肾组织有SIgA沉积，沉积组患者血尿发生率和肾小球滤过率均高于无沉积组，血清胱抑素C、血肌酐、24h尿蛋白均低于无沉积组，血压、血红蛋白及血清白蛋白两组间无差异；正常人和患者SIgA刺激HRMC后不同时间点，HRMC分泌IL-6、IL-8与miR-16-2-3p和miR-100-3p的表达动态相关；患者肾组织中证实miR-16-2-3p、miR-100-3p对IL-6、IL-8具有调控作用，并与肾损伤相关；双荧光素酶报告基因及慢病毒转染证实miR-16-2-3p、 miR-100-3p可靶向调控HRMC分泌IL-6、IL-8。此外，我们还研究了SIgA介导HRMC释放炎症因子的ceRNA机制及相关信号通路，发现SIgA可能通过Lnc-SIP1L3、Lnc-NCEH1吸附miR-302a-5p、miR-592调控HRMC高表达TLR4、TLR9，并进一步证实TLR4高表达后可激活MyD88/NF-kB通路诱导HRMC释放炎症因子。本研究在IgAN领域内首次探讨SIgA通过miRNAs、ceRNA及TLRs相关信号通路介导肾损伤的机制，为IgAN发病机制提供新的重要理论依据，为IgAN的治疗寻找新的靶点。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（4）
会议论文数量（2）
专利数量（1）
MiR-100-3p and miR-877-3p regulate overproduction of IL-8 and IL-1β in mesangial cells activated by secretory IgA from IgA nephropathy patients
MiR-100-3p 和 miR-877-3p 调节 IgA 肾病患者分泌型 IgA 激活的系膜细胞中 IL-8 和 IL-1β 的过度产生
  • DOI：
    10.1016/j.yexcr.2016.08.011
  • 发表时间：
    2016-10-01
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Liang, Yan;Zhao, Guoqiang;Liu, Zhangsuo
  • 通讯作者：
    Liu, Zhangsuo
Dividing CKD stage 3 into G3a and G3b could better predict the prognosis of IgA nephropathy.
将CKD 3期分为G3a和G3b可以更好地预测IgA肾病的预后
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0175828
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhang JJ;Yu GZ;Zheng ZH;Liu YF;Du YY;Quan SX;Liu YJ;Lv JC;Zhang H
  • 通讯作者：
    Zhang H
Proliferation and Cytokine Production of Human Mesangial Cells Stimulated by Secretory IgA Isolated from Patients with IgA Nephropathy
IgA 肾病患者分泌型 IgA 刺激人系膜细胞的增殖和细胞因子产生
  • DOI：
    10.1159/000430151
  • 发表时间：
    2015-01-01
  • 期刊：
    CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liang, Yan;Zhang, Junjun;Liu, Zhangsuo
  • 通讯作者：
    Liu, Zhangsuo

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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