输出蛋白-5调控人Microprocessor介导miRNA生物合成

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基本信息

  • 批准号：
    31770884
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    Tuan Anh NGUYEN
  • 依托单位：
    香港科技大学深圳研究院
  • 学科分类：
    C0507.核酸生物化学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

MicroRNAs (miRNAs) small non-coding RNAs (~22 nucleotides) that are present in virtually all plants and animals and play critical roles in gene expression regulation. The proper expression and sequence fidelity of miRNAs, which are largely governed by miRNA biogenesis, must be achieved for their normal functions in cells. In human, Microprocessor initiates miRNA biogenesis by cleaving miRNA precursors or pri-miRNAs to generate pre-miRNAs which are picked up by Exportin-5. Our latest work has solved the controversy of Microprocessor molecular mechanism for last decade and revealed the comprehensive model of Microprocessor mechanism. However, it has not been known how Microprocessor release the products and how the products are picked up by Exportin-5. This proposal aims to unveil the product release mechanism of Microprocessor and the roles of Exportin-5 in this process, thereby adding one more layer of regulation on miRNA expression.
小分子核糖核酸（miRNA）属于一类存在于几乎所有植物和动物中的长度约为22个核苷酸的小非编码核糖核酸。miRNA的准确表达和序列保真是由miRNA生物合成过程决定的，在基因表达调控中发挥关键作用。在人体中，Microprocessor蛋白复合物通过切割miRNA前体或pri-miRNA产生pre-miRNA，然后Exportin-5接过pre-miRNA并转运到细胞质中进一步剪切加工。 我们最近的工作已经解决了Microprocessor分子机制在过去十年的争议，并建立了Microprocessor作用机制的综合模型。 然而，目前还是不清楚Microprocessor如何释放剪切产物，以及剪切产物如何被Exportin-5拾起。 本课题旨在揭示Microprocessor的剪切产物释放机制和Exportin-5在该过程中的作用，从而揭示miRNA新的一层表达调控机制。

结项摘要

microRNAs (miRNAs) 在动物和植物中普遍存在，并在基因调控中发挥关键作用。已经在人类中发现超过 2,500 种 miRNA，它们的功能异常会导致许多细胞缺陷。此外，miRNA 功能异常与多种人类疾病有关。超过 2,000 种 miRNA 通过经典 miRNA 生物合成途径中产生，加工复合体在该途径中切割初级 miRNA (pri-miRNA) 的来启动生物合成。因此，MP 切割的保真性和有效性对于 miRNA 的产生及其功能至关重要。在我们的研究中，我们利用了多种方法，包括生化切割实验、细胞实验、二代测序和生物信息学来研究 MP 的分子机制。我们发现 Exp5刺激MP 的活性，这表明 Exp5 在 miRNA 生物合成中有不同于其在pre-miRNA 从细胞核到细胞质的转运外的新功能。我们还揭示了 SRSF3依赖于 CNNC 的方式将 DROSHA 招募到basal junction处，从而增强了 MP 活性。此外，我们发现与各种人类疾病相关的单核苷酸多态性（SNP）在 pri-mir-146a 的apical junction处产生了意想不到的 mGHG 序列。该 mGHG与 DROSHA 的双链 RNA 结合域 (dsRBD) 相互作用。最后，我们证明了动物 MP 的保守单切割机制。我们的研究结果扩展了我们对人类基本 miRNA 生物合成过程的理解，并为在诊断和治疗中使用 miRNA 开展下游转化研究奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Human disease-associated single nucleotide polymorphism changes the orientation of DROSHA on pri-mir-146a.
人类疾病相关单核苷酸多态性改变了 pri-mir-146a 上 DROSHA 的方向
  • DOI：
    10.1261/rna.077487.120
  • 发表时间：
    2020-12
  • 期刊：
    RNA (New York, N.Y.)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Le CT;Nguyen TL;Nguyen TD;Nguyen TA
  • 通讯作者：
    Nguyen TA
SRSF3 recruits DROSHA to the basal junction of primary microRNAs.
SRSF3 将 DROSHA 招募到初级 microRNA 的基底连接处
  • DOI：
    10.1261/rna.065862.118
  • 发表时间：
    2018-07
  • 期刊：
    RNA (New York, N.Y.)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Kim K;Nguyen TD;Li S;Nguyen TA
  • 通讯作者：
    Nguyen TA
The conserved single-cleavage mechanism of animal DROSHA enzymes.
动物DROSHA酶保守的单裂解机制
  • DOI：
    10.1038/s42003-021-02860-1
  • 发表时间：
    2021-11-25
  • 期刊：
    Communications biology
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Nguyen TL;Nguyen TD;Nguyen TA
  • 通讯作者：
    Nguyen TA

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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