炎症细胞中DNA损伤对肺损伤的免疫调控作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81870007
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    应颂敏
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0102.呼吸系统感染、炎症与免疫
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The pathological process of acute lung injury (ALI) is constantly accompanied by activation of DNA damage response, which may subsequently induce secretion of pro-inflammatory factors and stimulate innate immune response. However, the mechanism underlying the immune regulation of ALI by DNA damage repair remains largely unclear. Our previous work has revealed the essential function of PICH and MUS81 in DNA damage repair(Nature 2015，Nature Cell Biol 2013)，where cellular response to stress following injuries is the key determination of pathological alterations during inflammation (JACI 2017). By using cell culture techniques and ALI animal models generated in PICH-/-, EME-/- mice and MUS81 f/f, PICHf/f mice crossed with CC10-Cre (airway epithelial cells), SPC-Cre (Alveolar type II epithelial cells), VAV-Cre（Hematopoeitic stem and progenitor cells）, LysM-Cre (Hematopoeitic cells), CD11b-Cre (Macrophages) or CD11C-Cre (Dendritic cells) mice, this project aims to define the impact of DNA damage repair on immune-pathological regulation in ALI and granulocyte development, with a mechanistic dissection that may provide potential targets for ALI treatment.
急性肺损伤（ALI）的病理过程总是伴随着DNA损伤，而DNA损伤不仅可以诱导前炎症因子的释放，还可以激活固有免疫系统。但DNA损伤修复对肺损伤的免疫调控机制尚不清楚。本课题组前期研究揭示PICH、MUS81等蛋白在DNA修复中的关键作用（Nature 2015、Nat Cell Biol 2013），而细胞对损伤的应激反应是决定炎症病理的基础（JACI 2017）。本项目利用PICH-/-、EME1-/-、MUS81 f/f、PICH f/f，以及靶向气道上皮细胞（CC10-Cre）、肺泡II型上皮细胞（SPC-Cre）、造血干祖细胞（VAV-Cre）、髓系细胞（LysM-Cre）、巨噬细胞（CD11b-Cre）和树突状细胞（CD11c-Cre）等小鼠，通过ALI动物模型、细胞培养等方法，研究DNA损伤修复对ALI的免疫病理调控，以及对粒细胞发育的调控作用机制，为ALI提供潜在的治疗靶点。

结项摘要

急性肺损伤的病理过程总是伴随着DNA损伤，而DNA损伤不仅可以诱导前炎症因子释放，还可以激活固有免疫系统。但DNA损伤修复对肺损伤的免疫调控机制尚不清楚。本课题利用PICH、MUS81、RAD50等基因敲除小鼠，构建小鼠急性肺损伤模型，研究DNA损伤修复对ALI的免疫病理调控，以期为急性肺损伤提供潜在的治疗靶点。研究发现在急性肺损伤病理过程中，LPS干预导致线粒体ROS水平升高，引起线粒体DNA损伤并释放到胞质中。DNA损伤修复蛋白RAD50可识别胞质中游离的dsDNA，并激活STING-NF-κB信号，引起巨噬细胞炎症。髓系特异性敲除RAD50可抑制STING介导的NF-κB信号，从而缓解巨噬细胞炎症反应，抑制肺部炎症，提高生存率。提示RAD50可能是急性肺损伤的潜在干预靶点。此外本项目研究还通过高通量测序，鉴定了274个上皮细胞DNA损伤热点区域高分辨率基因图谱，为阐明相关位点在急性肺损伤炎症中的调控机制研究奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量（18）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Human MUS81: A Fence-Sitter in Cancer.
人类 MUS81：癌症中的骑墙派
  • DOI：
    10.3389/fcell.2021.657305
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Chen S;Geng X;Syeda MZ;Huang Z;Zhang C;Ying S
  • 通讯作者：
    Ying S
Therapeutic Effects of the Bcl-2 Inhibitor on Bleomycin-induced Pulmonary Fibrosis in Mice.
Bcl-2抑制剂对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的治疗作用
  • DOI：
    10.3389/fmolb.2021.645846
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in molecular biosciences
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    He Y;Li F;Zhang C;Geng X;Syeda MZ;Du X;Shao Z;Hua W;Li W;Chen Z;Ying S;Shen H
  • 通讯作者：
    Shen H
Eosinophilic inflammation promotes CCL6-dependent metastatic tumor growth.
嗜酸性粒细胞炎症促进 CCL6 依赖性转移性肿瘤生长
  • DOI：
    10.1126/sciadv.abb5943
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    Science advances
  • 影响因子：
    13.6
  • 作者：
    Li F;Du X;Lan F;Li N;Zhang C;Zhu C;Wang X;He Y;Shao Z;Chen H;Luo M;Li W;Chen Z;Ying S;Shen H
  • 通讯作者：
    Shen H
Molecular insights into ligand recognition and activation of chemokine receptors CCR2 and CCR3.
对趋化因子受体 CCR2 和 CCR3 的配体识别和激活的分子见解
  • DOI：
    10.1038/s41421-022-00403-4
  • 发表时间：
    2022-05-15
  • 期刊：
    CELL DISCOVERY
  • 影响因子：
    33.5
  • 作者：
    Shao, Zhehua;Tan, Yangxia;Shen, Qingya;Hou, Li;Yao, Bingpeng;Qin, Jiao;Xu, Peiyu;Mao, Chunyou;Chen, Li-Nan;Zhang, Huibing;Shen, Dan-Dan;Zhang, Chao;Li, Weijie;Du, Xufei;Li, Fei;Chen, Zhi-Hua;Jiang, Yi;Xu, H. Eric;Ying, Songmin;Ma, Honglei;Zhang, Yan;Shen, Huahao
  • 通讯作者：
    Shen, Huahao
A prodrug nanoplatform via esterification of STING agonist and IDO inhibitor for synergistic cancer immunotherapy
通过 STING 激动剂和 IDO 抑制剂酯化的前药纳米平台，用于协同癌症免疫治疗
  • DOI：
    10.1007/s12274-022-4598-6
  • 发表时间：
    2022-06
  • 期刊：
    Nano Research
  • 影响因子：
    9.9
  • 作者：
    Madiha Zahra Syeda;Tu Hong;Min Zhang;Yanfei Han;Xiaoling Zhu;Songmin Ying;Longguang Tang
  • 通讯作者：
    Longguang Tang

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应颂敏的其他基金

PICH介导的粒细胞分化对慢性气道炎症的病理生理调控作用及其分子机制研究
  • 批准号：
    81920108001
  • 批准年份：
    2019
  • 资助金额：
    248 万元
  • 项目类别：
    国际(地区)合作与交流项目
气道慢性炎症性疾病中DNA损伤修复应答的分子机制
  • 批准号：
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  • 批准年份：
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  • 资助金额：
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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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