全基因组编码区遗传变异与口腔鳞癌发病风险及其机制研究

The development of oral squamous cell carcinomas (OSCC) is due to the interaction of genetic and environmental factors, but the precise hereditary mechanisms have not yet been elucidated. The genetic variations in coding regions may affect the amino acid and the function of key proteins and play a key role in the development of OSCC. Our team had done the preliminary work to systematically screen out the genetic variations in genomic coding regions with the exome chips among the 600 cases and 600 normal controls. Based on our results and the latest reports, we will conduct a large-sample case-control study (1000 OSCC cases and 1000 normal controls) to identify the genetic loci in OSCC. Besides, we will use the techniques of bioinformatics and molecular biology to clarify the biological mechanisms and clinical relevance of related genetic variations and susceptible genes, which are associated with the risk of OSCC. The findings are expected to discover new biomarkers for screening high risk population or susceptible individuals of OSCC, and make a further explanation to the inherent mechanism of OSCC.

口腔鳞癌的发生是遗传和环境因素共同作用的结果，基因组编码区遗传变异可能导致编码氨基酸变化继而影响关键蛋白质的结构或功能，在口腔鳞癌的发生过程中发挥重要作用。课题组前期应用外显子组芯片，在600例病例和600例对照中系统筛选基因组编码区遗传变异。在此基础上，本研究拟结合国内外最新研究进展，应用大样本的病例对照研究（1000例病例和1000例对照）确定口腔鳞癌易感位点，并综合应用生物信息学和分子生物学等方法探讨口腔鳞癌风险相关遗传变异和易感基因在口腔鳞癌发生中的作用及临床相关性。研究成果有望发现新的生物标志物用于筛选口腔鳞癌高危人群或易感个体，对进一步阐释口腔鳞癌发生发展的生物学机制具有指导意义。

本研究采用较大样本的分子流行病学研究设计，基于外显子组芯片，通过两阶段的病例对照研究，鉴定出4个SNPs（6p22.1的rs2517611、6p21.33的rs2524182、6p21.33的rs3131018和9p21.3的rs1063192）与口腔鳞癌发病风险显著相关。进一步功能学发现rs3131018的高LD位点rs3095239和rs3094187位于启动子区域，rs3095239和rs3094187可能通过调节转录因子的结合进而调控TCF19基因的表达。凝胶迁移实验和染色质免疫沉淀实验表明，转录因子SREBF1可以和TCF19启动子区域结合，敲低SREBF1后，TCF19的mRNA和蛋白水平均降低。rs3094187_T可通过促进SREBF1与TCF19的结合，进而促进TCF19的转录。进一步分析发现，TCF19可能通过影响TNF信号通路来促进口腔鳞癌的发生发展。裸鼠荷瘤实验显示敲除TCF19的细胞株相比于野生型，在裸鼠皮下成瘤能力更弱。综合以上实验结果，我们发现TCF19在口腔鳞癌的促癌作用，并且转录因子SREBF1可通过结合TCF19启动子促进TCF19的表达。在此基础上，课题组还密切关注国内外头颈部肿瘤分子遗传学的最新进展，对多个通路（自噬相关基因和lncRNA等）的SNPs与口腔癌发生发展以及预后的关系进行了探讨，发现多个遗传变异可影响口腔癌的发生和预后。研究成果有望用于筛选口腔鳞癌高危人群或易感个体，对于深入阐释口腔鳞癌发生发展的遗传易感机制有一定学术价值。

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