细胞凋亡剂多氧环菌素取代侧链中2-(2-甲基-丁基)丙二酰-单酰-ACP特殊聚酮延伸单位的生物合成及其加载机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31700027
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    欧一新
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    C0103.微生物组学与代谢
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Polyoxypeptins assembled by a hybrid PKS/NRPS system have potent apoptosis-inducing activity towards human pancreatic carcinoma AsPC-1 cells. Structurally, polyoxypeptin A is composed of a C15 acyl side chain possessing an unique PKS extender unit, 2-(2-methylbutyl)malonyl-ACP, and a nineteen-membered cyclodepsipeptide core that consists of six unusual nonproteinogenic amino acid residues at high oxidation states. The elucidation of the biosynthesis pathway of these rare units is important and broadens our understanding of the biosynthetic mechanism of the special natural polyketide or NRPS extender units..In this project, we will try to elucidate the biosynthesis mechanism of the 2-(2-methylbutyl)malonyl-ACP extender unit by analysis of genetic function and catalytic characteristics of relative enzymes. Additionally, the loading mechanism of this unit will be investigated by solving the interaction of its acyl carrier protein and the polyketide extension module. Furthermore, combinatorial biosynthesis strategy will be applied to create more useful compounds. Some import PKS Ⅰ antibiotics, such as avermectin, erythromycin will be modified by constructing “plug and play” plasmids possessing this special extender unit. This study will broaden the landscape of type Ⅰ PKS antibiotic structures.
多氧环菌素具有特异性诱导肿瘤细胞凋亡的生理活性，该类抗生素由I型聚酮合酶和非核糖体肽类合酶共同催化形成。其中，在多氧环菌素A的生物合成过程中，伴随着一个特殊的聚酮延伸单位和六个处于高度氧化状态的非天然氨基酸的加载。这些稀有结构单元生物合成途径的解析，可以拓宽和丰富对特殊聚酮和聚肽结构单元生物合成机制的认知，具有重要的研究价值。.因此本项目拟以多氧环菌素A聚酮取代侧链中2-(2-甲基-丁基)丙二酰-单酰-ACP特殊延伸单元为切入点，结合相关基因的遗传学功能和酶催化特征的解析，探讨该特殊延伸单元相关的生物合成机理。在此基础之上，考察特殊延伸单位的酰基载体蛋白与聚酮延伸模块之间的相互作用关系，探讨该特殊延伸单位在聚酮链上的加载机制。最后，构建该特殊延伸单位“即插即用”的合成生物学元件质粒，实现对重要聚酮类化合物（如：阿维菌素和红霉素等）聚酮骨架的结构改造，为新药研发提供保障和物质基础。

结项摘要

多氧环菌素具有特异性诱导肿瘤细胞凋亡的生理活性，该类抗生素由I型聚酮合酶和非核糖体肽类合酶共同催化形成。其中，在多氧环菌素A的生物合成过程中，伴随着一个特殊的聚酮延伸单位和六个处于高度氧化状态的非天然氨基酸的加载。这些稀有结构单元生物合成途径的解析，可以拓宽和丰富对特殊聚酮和聚肽结构单元生物合成机制的认知，具有重要的研究价值。. 本项目以多氧环菌素A聚酮取代侧链中2-(2-甲基-丁基)丙二酰-单酰-ACP特殊延伸单元为切入点，结合相关基因的遗传学功能和酶催化特征的解析，探讨该特殊延伸单元相关的生物合成机理。并构建该特殊延伸单位“即插即用”的合成生物学元件质粒，实现对重要聚酮类化合物阿维菌素的结构改造，为新药研发提供保障和物质基础。另外，在本基金的资助下，我们采用合成生物学的策略，对抗真菌聚酮化合物四霉菌素B进行改造，并产生高产低毒的四霉素B环外脱羧-甲基衍生物。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
Generation of tetramycin B derivative with improved pharmacological property based on pathway engineering
基于通路工程产生具有改善药理性质的四霉素B衍生物
  • DOI：
    10.1007/s00253-020-10391-8
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Applied Microbiology and Biotechnology
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Sheng Yong;Ou Yixin;Hu Xiaojing;Deng Zixin;Bai Linquan;Kang Qianjin
  • 通讯作者：
    Kang Qianjin
浅紫灰链霉菌CQ01819及其次级代谢产物的定向发掘
  • DOI：
    10.13343/j.cnki.wsxb.20190352
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    微生物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    冷东瑾;胡晓婧;李兴;欧一新;康前进;白林泉;邓子新
  • 通讯作者：
    邓子新
Nonomuraea nitratireducens sp. nov., a new actinobacterium isolated from Suaeda australis Moq. rhizosphere
硝化还原野野村菌 sp.
  • DOI：
    10.1099/ijsem.0.004377
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Ou Yixin;Sheng Yong;Hu Xiaojing;Leng Dongjin;Huang Jiafu;Hu Zhiyu;Bai Linquan;Deng Zixin;Kang Qianjin;Wu Yingying
  • 通讯作者：
    Wu Yingying
p-Aminophenylalanine Involved in the Biosynthesis of Antitumor Dnacin B1 for Quinone Moiety Formation
对氨基苯丙氨酸参与抗肿瘤 Dnacin B1 醌部分形成的生物合成
  • DOI：
    10.3390/molecules25184186
  • 发表时间：
    2020-09-12
  • 期刊：
    Molecules
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Hu X;Li X;Sheng Y;Wang H;Li X;Ou Y;Deng Z;Bai L;Kang Q
  • 通讯作者：
    Kang Q

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其他文献

浅紫灰链霉菌CQ01819及其次级代谢产物的定向发掘
  • DOI：
    10.13343/j.cnki.wsxb.20190352
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    微生物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    冷东瑾;胡晓婧;李兴;欧一新;康前进;白林泉;邓子新
  • 通讯作者：
    邓子新
抗细菌药物默诺霉素的化学生物学研究进展
  • DOI：
    10.13343/j.cnki.wsxb.20200503
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    微生物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李兴;欧一新;康前进;白林泉;邓子新
  • 通讯作者：
    邓子新

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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