基于修复神经损伤的天然产物 Palavetine A 的小分子探针构建和靶点识别

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21572064
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    何薇薇
  • 依托单位：
    华东理工大学
  • 学科分类：
    B07.化学生物学
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Astrocytes play an important role in the pathogenesis of the central nervous system (CNS) disorders. Palavetine A is a structurally novel natural product isolated from Incarvillea delavayi in China, which displays inhibitory effect against reactive astrogliosis induced by scratch-wound. The applicant plans to study the structure-activity relationship of Palavetine A and construct small molecule probes for the target identification. The probe side chains will be modified on the basis of mechanistic design. This research may facilitate the discovery of lead compounds for treating traumatic CNS injury, and help understanding related signaling transduction pathways.
星形胶质细胞是中枢神经系统的重要调控细胞，其激活在神经损伤相关疾病的发病机制中发挥了重要作用。Palavetine A是一个从我国特有植物红波罗花中分离得到的结构新颖的天然产物，细胞划伤实验显示该化合物可有效抑制划伤导致的星形胶质细胞激活。在前期活性研究的基础上，申请人拟进行Palavetine A的构效关系研究，并构建基于该化合物母核的小分子探针，根据化学反应机理对探针侧链进行设计，以识别其在星形胶质细胞中可能的作用靶点。本项研究有助于发现治疗神经损伤的新型药物先导化合物，并为研究神经损伤相关的信号转导通路提供线索。

结项摘要

本项目聚焦于天然产物类似物6-Cl-JP18的靶点识别和作用机制研究。基于天然产物Palavetine A的核心结构，我们构建了一个小型类似物库，发现了活性更优的化合物6-Cl-JP18。然而，进一步的构效关系研究揭示在该化合物的芳环和酮羰基等位点都不适合引入探针侧链。因此，我们转而采用无需对活性分子进行化学修饰的靶点识别方法——依赖于药物靶点相互作用稳定性的药物亲和反应（DARTS）进行6-Cl-JP18的靶点识别研究。通过该方法，我们发现了若干候选靶点蛋白，通过质谱方法证实了其中的微管蛋白与6-Cl-JP18的直接相互作用，并通过X射线衍射方法解析了微管蛋白与6-Cl-JP18的复合物结构。在本项目的资助下，我们在SCI收录的期刊上发表了4篇学术论文，其中包括3篇通讯作者论文，并培养了4名硕士。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Identification and Mechanistic Studies of a Cell Cycle Regulator JP18 from a Library of Synthetic Indole Terpenoid Mimics
合成吲哚萜类模拟物库中细胞周期调节剂 JP18 的鉴定和机制研究
  • DOI：
    10.1002/asia.201600714
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Chemistry-An Asian Journal
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Pei Jinpeng;Zhou Shupeng;Yang Fan;Sun Yu;Li Ang;Zhang Wei Dong;He Weiwei
  • 通讯作者：
    He Weiwei
Total Synthesis and Stereochemical Assignment of Delavatine A: Rh-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Indene-Type Tetrasubstituted Olefins and Kinetic Resolution through Pd Catalyzed Triflamide-Directed C-H Olefination
Delavatine A 的全合成和立体化学分配：Rh 催化茚型四取代烯烃的不对称氢化以及 Pd 催化三氟甲酰胺引导的 C-H 烯化的动力学拆分
  • DOI：
    10.1021/jacs.7b01718
  • 发表时间：
    2017-04-19
  • 期刊：
    JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
  • 影响因子：
    15
  • 作者：
    Zhang, Zhongyin;Wang, Jinxin;Zhang, Wei-Dong
  • 通讯作者：
    Zhang, Wei-Dong
Delavatine A, a structurally unusual cyclopenta[de]isoquinoline alkaloid from Incarvillea delavayi
Delavatine A，一种结构不寻常的环戊[去]异喹啉生物碱，来自 Incarvillea delavayi
  • DOI：
    10.1039/c6ra11915h
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    RSC ADVANCES
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Zhang Zhongyin;Yang Fan;Fu Jian-Jun;Shen Yun-Heng;He Weiwei;Zhang Wei-Dong
  • 通讯作者：
    Zhang Wei-Dong
Celastrol as a tool for the study of the biological events of metabolic diseases
雷公藤红醇作为研究代谢疾病生物学事件的工具
  • DOI：
    10.1007/s11426-018-9404-9
  • 发表时间：
    2019-02
  • 期刊：
    Science China Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lan Gongcai;Zhang Jie;Ye Wenbo;Yang Fan;Li Ang;He Weiwei;Zhang Wei Dong
  • 通讯作者：
    Zhang Wei Dong

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    许玉

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新型天然产物F49促进肝癌细胞凋亡的机制研究
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  • 项目类别：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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