Smad3基因缺失抑制肝脏急性期反应的调控机制研究

感染引起的全身炎症反应综合征即脓毒症，是各种严重创伤、烧伤、缺氧、再灌注损伤及外科大手术后的常见并发症，是患者的重要致死原因。肝脏急性期反应作为天然免疫的重要组成部分，对脓毒症造成的多器官损伤具有重要的保护作用。本课题在前期发现Smad3基因敲除抑制内毒素诱导的肝脏急性期反应这一研究成果的基础上，利用Smad3基因敲除小鼠，探讨在脓毒症引起多器官损伤的情况下，Smad3缺失抑制肝脏急性期反应的调控机制。从证实Smad3基因敲除小鼠相比野生型MAPK通路过度激活入手，明确TGF-β/Smad3信号通路与MAPK（p38、Erk、JNK）信号通路之间的相互作用，且验证两者之间的cross-talk是否参与影响对急性期反应的调控，并找出其具体的作用靶点，且通过特异性抑制剂进一步予以证实。该研究结果将为信号通路网络增添一条新的理论，并有望为脓毒症和急性期反应相关疾病防治提供一个新的有效干预靶点。

脓毒症是各种严重创伤、烧伤、缺氧、再灌注损伤及外科大手术后的常见并发症，脓毒症诱导的重要脏器损伤和衰竭是患者的重要致死原因。SMAD家族成员Smad3是介导TGF-β/Smad信号转导通路的关键分子，已被证明与多种疾病的发生发展具有密切的关系，但其是否参与脓毒症所致重要脏器损伤的发病过程尚未可知。肝脏急性期反应作为天然免疫的重要组成部分，对脓毒症所致脏器损伤具有重要的保护作用。本课题立项的初衷在于阐明Smad3与脓毒症致脏器损伤之间的关系，特别是探讨对重要脏器如肝脏的影响机制以及可能的干预措施，为减少脓毒症致脏器损伤的发生和降低相关病人死亡率提供新的理论和措施。研究显示Smad3基因缺失可导致脓毒症情况下肝脏急性期反应显著减弱，同时我们发现Smad3基因缺失会显著加重肝脏以外的重要脏器（肺脏）损伤。当前文献报道，脓毒症所致肺衰竭的致死率在脓毒症病人中高达40%，考虑到该发现的重要性，我们对原工作计划作出调整，使用Smad3基因敲除小鼠和同遗传背景的野生型小鼠，通过盲肠结扎穿刺制作脓毒症模型，研究Smad3基因缺失加重脓毒症诱导肺损伤的内在机制。根据调整计划，我们使用组织病理检测、荧光免疫组化、实时定量PCR、生化检测等多种方法验证了Smad3基因缺失导致脓毒症诱导肺损伤加重；针对Smad3基因缺失小鼠肝脏急性期反应蛋白α1抗胰蛋白酶减弱，对其进行功能补偿治疗可显著减轻脓毒症诱导肺损伤，表明Smad3基因缺失加重脓毒症诱导肺损伤的重要机制正是Smad3基因缺失抑制了肝脏急性期反应蛋白α1抗胰蛋白酶的正向反应，从而揭示了Smad3、肝脏急性期反应和脓毒症致肺损伤之间的重要联系，并证明了脓毒症情况下Smad3在重要脏器保护方面的不可或缺的作用和地位。目前已有1篇相关文章在Crit Care Med（IF=6.1）发表，1篇相关文章在Immunology（IF=3.7）发表，1篇相关研究论文被2011年中华医学会烧伤外科学分会学术年会暨西安国际烧伤研讨会邀请为会议报告。

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