POR基因在非酒精性脂肪性肝炎及α-硫辛酸等药物治疗中的作用及其机制

目前非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病机制尚未完全阐明，缺乏有效的治疗手段。众多研究提示，肝脏CYP450酶体系的催化过程中产生大量活性氧，诱发氧应激进而导致脂质过氧化，是NASH的重要发病机制；CYP450氧化还原酶（POR）是CYP450酶催化过程的电子供体，抑制POR的活性可能是防治NASH的有效途径和α-硫辛酸等POR活性抑制剂防治NASH的作用基础。据此，本项目将从POR的基因表达、活性及遗传多态入手，观察POR与NASH发病及α-硫辛酸等药物治疗的关系，同时深入探讨POR与CYP450酶、氧应激及脂质过氧化的关系。最后利用转基因细胞系和荧光探针技术阐明POR及其遗传多态影响氧应激及脂质过氧化的具体机制。通过以上研究，系统阐述POR及其遗传多态在NASH的发病及治疗中的作用及其机制，从而为开发和研制治疗NASH的新药及提高和改善临床上现有治疗NASH药物的疗效提供理论依据。

肝脏以甘油三酯为主的脂肪沉积能够导致非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗。CYP450酶（细胞色素P450氧化酶）在肝脏脂质合成和代谢中起重要作用，但其具体机制尚未阐明。POR（CYP450氧化还原酶）是所有CYP450酶催化过程的唯一电子供体，可直接影响CYP450酶发挥催化活性。POR基因的表达和活性存在显著的个体和种族差异，其遗传多态是造成差异的重要因素。本项目取得成果如下：一、在大样本中国汉族人群中对POR常见遗传变异进行了频率分析，发现POR 1508C>T（rs1057868）和6593A>G（rs2868177）和rs17685是中国汉族人群POR基因常见突变。并在人体整体水平对这些突变进行了功能和临床意义的相关研究，发现POR 6593 A>G可造成CYP2B6酶活性基础值及其诱导后水平的差异，而对诱导程度无影响；POR 1508 C>T可影响CYP3A5酶活性及其底物药物咪达唑仑的药代学；在接受过心脏瓣膜更换术的中国汉族人群中证实POR 1508 C>T和6593A>G对CYP2C9的底物药物华法林的维持剂量无显著影响。二、基于野生C57BL/6雄性小鼠和PXR（孕烷X受体）/CAR（组成型雄烷受体）人源化小鼠成功建立了MCD饮食诱导的NASH（非酒精性脂肪性肝炎）模型，探讨了POR及其相关调控基因表达与NASH发病的关系，发现对比健康对照，NASH鼠肝脏POR基因表达增加，推测可能是加速肝脏脂质代谢的一种代偿机制；在临床人体试验中，发现排除了性别、年龄、身高、体重和其他疾病的影响外，POR 1508 C>T突变与非酒精性脂肪性肝炎发病无显著相关性。三、应用人源化小鼠模型，从整体水平探讨了PXR和CAR对POR基因表达和活性的调控作用，发现分别给予PXR和CAR的特异性激动剂后POR表达和活性均显著升高。四、在人源化NASH小鼠模型上进一步探讨了POR与NASH防治的关系，发现POR诱导剂可减轻小鼠肝脏脂质沉积，而POR表达被抑制时小鼠肝脏脂肪沉积加重。本项目已发表标注基金资助相关论文16篇，其中SCI论文11篇，申请专利1项，出版相关中文专著1部，获省部级二、三等奖各2项，并获新世纪优秀人才、全国优博提名等奖项。已培养中青年学术带头人1名，博士3名，硕士2名。项目研究成果为揭示肝脏脂代谢紊乱的发生机制奠定了基础，为非酒精性脂肪肝等疾病的防治提供了新的思路。

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