β-arrestin 2与TLR4/NF-кB信号间的相互作用在内毒素诱导的肝脏损伤中的意义

TLR4 receptor plays an important role in not only the innate immunity, but also a lot of other physio-pathological processes, such as endotoxin induced liver injury and tumor related angiogenesis which was proved by us with the support of National Natural Science Foundation of China (81272640). It has been shown that β-arrestin 2 can negatively regulate the TLR4/NF-кB pathway. Our study has shown that TLR4 activation by endotoxin up-relate the protein level of β-arrestin 2, this may be a negative feedback to control excessive activation of TLR4/NF-кB. Taken together, we hypothesized that β-arrestin 2 can prevent and protect endotoxin induced liver injury. A series of study will be performed on the Kupffer cells isolated from β-arrestin 2 knockout mice and mice with loss of TLR4 function, β-arresitn 2 over-expression RAW 264.7 cells, β-arrestin 2 knockout mice and patients with endotoxin induced liver injury to prove our hypothesis. β-arresitn 2 may be a new target for the prevention and treatment of endotoxin induced liver injury.

TLR4受体的主要功能是参与先天免疫反应，但它还参与诸如炎症反应等其它一些重要的生理病理过程：如我们刚完成的国家自然科学基金项目（No.81272640）首次证实TLR4是参与肿瘤相关的新生血管形成的关键性分子之一；业已证实TLR4/NF-кB信号通路是导致内毒素诱发的肝脏损伤的关键。研究表明β-arrestin 2可以负性调控 TLR4/NF-кB通路；我们的研究首次表明内毒素激活TLR4可显著上调β-arrestin 2，这可能是控制过度炎症反应的一种反馈性抑制机制；据此我们合理假设β-arrestin 2可以保护、预防内毒素诱发的肝脏损伤。本研究拟对β-arrestin 2基因敲除的枯否细胞或过表达的巨噬细胞及TLR4功能失活的枯否细胞、β-arrestin 2基因敲除的小鼠及内毒素诱发的肝脏损伤患者三种研究对象，进行系列实验验证我们的假说，试图为防治内毒素诱发的肝损伤提供新靶点。

内毒素诱导的肝脏损伤具有重要的病理意义，深入地研究内毒素诱导的肝脏损伤的致病机制具有重要理论和应用价值。Toll样受体4（TLR4）是内毒素（LPS）的识别受体，LPS的生物学作用主要是由TLR4受体信号激活的NF-к B等信号通路介导的。研究表明β-arrestin-2可以负性调控 TLR4/NF-кB通路；我们合理假设β-arrestin-2可以保护、预防内毒素诱发的肝脏损伤。我们拟对β-arrestin-2基因敲除的枯否细胞及TLR4功能失活的枯否细胞、β-arrestin-2基因敲除的小鼠为研究对象，进行系列实验验证我们的假说，试图为防治内毒素诱发的肝损伤提供新靶点。.研究结果发现β–arrestin-2通过调控TLR4/NF-κB信号通路抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症因子的生成、并通过减少LPS诱导的炎症因子的生成而对LPS诱导的肝脏损伤起保护作用。丁酸钠可减少LPS诱导的肝脏损伤模型小鼠血清中ALT和AST的含量，并减轻LPS引起的组织结构破坏、减少炎症因子浸润及降低细胞凋亡，减少LPS诱导的小鼠肝脏组织炎症因子的表达；GPR43基因缺失后，丁酸钠的保护效应减弱。丁酸钠可减少LPS诱导RAW264.7细胞株的炎症因子表达，并下调RAW264.7cell的TLR4/NF-κB通路，GPR43基因缺失后，丁酸钠的保护效应减弱。丁酸钠通过增加GPR43与β-arrestin-2、β-arrestin-2与IkBα的结合量，抑制IκB磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的游离活化以及核转位，负性调控TLR4/NF-кB 信号通路，抑制炎症反应。.根据我们的研究结果，证实了β–arrestin 2通过调控TLR4/NF-κB信号通路预防内毒素诱导的肝脏损伤，丁酸钠通过调控GPR43/β–arrestin-2/NF-κB信号通路抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症因子的生成从而对LPS诱导的肝脏损伤起保护作用，提示GPR43和β–arrestin-2可以成为治疗靶点。

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