IL-1β诱导的miRNAs靶向钟基因Bmal1在β细胞自主节律紊乱导致胰岛素分泌功能障碍的作用研究

Metflammation and circadian misalignment are two hallmarks on pancreatic beta-cell dysfunction and apoptosis in type 2 diabetes. Reports have shown that high concentration of IL-1β was accumulated in islets from type 2 diabetic model, meanwhile, alterations of circadian gene Bmal1 was observed. However the mechanism by which IL-1β regulates Bmal1 expression is still far from understood. Previous study showed that IL-1β, mimcking metflammation effect on beta cells, significantly altered the magnitude and phase of Bmal1 level by provoking the expression levels of miR-153, miR-155 and miR-203. Therefore, we hypothesize that IL-1β can modulate Bmal1 expression at posttranscriptional level mediated by miRNAs, and further resulted in the disturbance of beta-cell autonomous circadian rhythm and beta-cell dysfunction. The present study aims to investigate the role of IL-1β induced miRNAs targeting circadian clock Bmal1 gene on pancreatic beta-cell dysfunction and apoptosis in the development of diabetes by using diversified circadian rhythm technologies combing with functional analysis on beta cell lines, pancreatic islets, and beta-cell specific transgenic miRNAs mice. This study will clarify new thoery to the mechanism on beta-cell dysfunction, as well as providing potential targets in the treament of type 2 diabetes.

代谢性炎症和自主节律紊乱在2型糖尿病胰岛β细胞功能障碍和凋亡中发挥了至关重要的作用。研究发现，在2型糖尿病鼠的胰岛中，存在高浓度的代谢性炎症因子IL-1β；此外，时钟基因Bmal1的振荡模式发生明显改变。然而IL-1β如何调控Bmal1的表达并不清楚。在前期实验中我们发现，IL-1β通过上调miR-153、miR-155和miR-203的表达抑制Bmal1的蛋白表达。因此，我们推测IL-1β可以通过调控miRNAs的表达在转录后水平影响Bmal1的表达及振幅，进而导致胰岛β细胞自主节律紊乱，胰岛素分泌功能障碍。本研究拟在胰岛β细胞、原代胰岛和转基因小鼠水平，结合时间生物学和分子细胞生物学研究方法，探索IL-1β/miRNAs/Bmal1轴在2型糖尿病发生发展过程中所发挥的作用。这项研究不仅为阐明糖尿病胰岛β细胞功能障碍的机制提供新的理论基础，也可能为2型糖尿病的治疗提供潜在的药物作用靶点。

2型糖尿病是一种慢性代谢性炎症综合征，以血糖增高为特征。其机制是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。为了应对胰岛素抵抗从弱到强的变化，胰岛β细胞经历了由代偿到失代偿的动态变化。其中IL-1β介导的胰岛局部炎症发生在β细胞功能障碍之前，是2型糖尿病的早期事件。为了揭示IL-1β诱导胰岛炎，β细胞功能障碍和炎症相关糖尿病的机制，我们借助于高通量筛选技术，一方面筛选并验证糖尿病过程中β细胞内发生表达调控的miRNAs，如miR-153和miR-203等；另一方面筛选并验证了糖尿病前驱阶段，即增殖期胰岛释放的外泌体miRNAs，如miR-155和miR-29等。对这些miRNAs进行功能研究，发现miR-153和miR-203可以抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能，降低胰岛素基因的转录和合成，促进β细胞凋亡等影响β细胞功能；抑制其表达可以恢复Snares家族蛋白表达，部分缓解2型糖尿病db/db小鼠的糖耐量受损（Metabolism. 2020 Oct;111:154335.）。发现内质网应激促进的miR-24可以诱导β细胞发生去分化而逃避凋亡（封面文章，J Mol Cell Biol. 2019 Sep 19;11(9):747-760.）。发现糖脂毒性抑制miR-299表达，上调PERP的蛋白表达，PERP通过与胰岛素囊泡共同合成和运输限制其与细胞膜的融合，促进囊泡聚集到核周，从而制约胰岛素释放（Diabetes. 2018 Nov;67(11):2280-2292.）。发现胰岛炎诱导miR-29释放，介导β细胞与巨噬细胞的交互作用，诱导全身慢性低度炎症，进而导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，诱发炎症相关糖尿病（Cell Reports，2021 Jan 5th，online）。这项研究不仅为阐明糖尿病β细胞功能障碍的机制提供新的理论基础，也为炎症相关糖尿病的治疗提供潜在的药物靶点。

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