以亮氨酰tRNA合成酶为靶标的高效抗原虫抑制剂的设计合成及构效关系研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81102313
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    孟青青
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

非洲人类锥虫病 (Human African Trypanosomiasis，HAT)，也称为非洲昏睡病，是原虫-布氏锥虫（trypanosoma brucei, T. brucei）引起的一类有致命危险的寄生虫病，现有治疗药物普遍存在效用低，安全性低，抗药性频繁出现等问题。氨酰tRNA合成酶（aaRS）作为新型药物靶标在抗感染领域的应用已有成功的案例，但作为抗寄生虫药物靶标的相关研究报道今年才首次出现，其中包括我们课题组近期报道的苯并硼唑类（benzoxaborole）的T. brucei 亮氨酰tRNA合成酶抑制剂，具有潜在抗HAT的作用。本项目将在此基础上进一步深入研究，结合结构辅助药物设计的方法,设计并合成一系列6位含氮杂环取代的苯并硼唑类衍生物，通过酶水平和细胞水平的活性反馈深入探讨构效关系，得到具有更好活性和较好成药性的抗HAT化合物。

结项摘要

非洲人类锥虫病 (Human African Trypanosomiasis，HAT)，也称为非洲昏睡病，是原虫-布氏锥虫（trypanosoma brucei, T. brucei）引起的一类有致命危险的寄生虫病，现有治疗药物普遍存在效用低，安全性低，抗药性频繁出现等问题。本项目以前期工作中得到的具有苯并硼唑母核的原虫氨酰tRNA合成酶的高效抑制剂为基础，以吡咯环替代链状结构，设计并合成得到了更为高效的抑制剂。我们首先优化了作为母核结构的重要中间体6-吡咯基取代的苯并硼唑化合物的合成路线，并在此基础上进行衍生化反应，得到吡咯环上羧基，醛基，腈基，酰基等取代的衍生物，其中T. brucei亮氨酰tRNA 合成酶（LeuRS）抑制活性最好达到了IC50 =1.3 uM，相应的细胞活性达到IC50 = 0.02 ug/mL，不幸的是同时也发现此化合物对小鼠成纤维细胞L929具有明显毒性（IC50 = 0.63 ug/mL）。与此同时，我们欣喜地发现一部分6-吡咯取代的苯并硼唑类衍生物虽然不具有T. brucei LeuRS抑制活性，但普遍在细胞水平显示出良好的抗锥虫抑制活性，大部分化合物抑制T. brucei生长的IC50 < 1ug/mL且对L929未显示毒性（IC50 > 10 ug/mL）。由于抗寄生虫药物研究领域的特殊性，即一些疗效良好的药物最初是在细胞水平筛选中得到并且作用机制未知，这使得基于细胞水平的药物研发成为不可缺少的一种途径，因此我们转而将项目重点放在了6-吡咯基取代的苯并硼唑类衍生物基于细胞水平抗锥虫构效关系的研究，并在此基础上选择了5个T. brucei IC50 < 0.1ug/mL的化合物进行治疗锥虫感染的小鼠模型实验，其中3个化合物能在30天实验期内完全治愈感染锥虫的小鼠并获得的100％的存活率。综上所述，在本项目研究中我们发现了一类具有良好抗锥虫活性的6-吡咯取代的苯并硼唑类衍生物，后续对于此类化合物抗锥虫机制的探索正在进行中，相信6-吡咯基苯并硼唑类衍生物一方面有希望成为能有效的治疗锥虫感染的化合物，另一方面也将成为探索抗寄生虫药物的全新靶标的有力工具。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
In silico discovery of aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors.
氨基酰基-tRNA 合成酶抑制剂的计算机模拟发现
  • DOI：
    10.3390/ijms15011358
  • 发表时间：
    2014-01-20
  • 期刊：
    International journal of molecular sciences
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zhao Y;Meng Q;Bai L;Zhou H
  • 通讯作者：
    Zhou H

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其他文献

新型三环系稠杂环[1,2,4]-三唑并
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    高等学校化学学报 (27(5) ( 867-870, 2006.
  • 影响因子：
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  • 作者：
    白鹤翔;孟青青;王全瑞*, 陶凤
  • 通讯作者：
    王全瑞*, 陶凤
生物法合成丙烯酸的研究进展
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  • 期刊：
    中国生物工程杂志
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    孟青青;杨建国;王凤寰
  • 通讯作者：
    王凤寰
嗜热糖化酶基因在重组黑曲霉工程菌中的表达及酶学性质初步研究
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    汪兵
耐酸性高温α-淀粉酶的诱变筛选及表达菌株的构建
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
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  • 作者：
    温赛;孟青青;王玉海;王凤寰
  • 通讯作者：
    王凤寰

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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