遗传因子与家庭共享环境效应对食管癌影响的家系流行病学研究

The disease burden of esophageal cancer in China is heavy. Familial aggregation of esophageal cancer can be observed, indicating a combined effect of genetic factors and shared family environment factors. Family study design can investigate genetic effect and shared family environment effect at the same time. This study is based on a cohort study in high risk areas. We are going to recruit esophageal cancer families in high risk areas. The information collected including environmental behavioral risk factors (smoking, drinking, diet, et al), family history and physical examination. We are going to extract DNA and do genome-wide single nucleotide polymorphism (SNP) test using high-throughput chips. The esophageal mucosal pathology is determined by endoscopic biopsy. We are going to collect esophageal cancer patients’ clinical data from hospitals. We establish genomic relationship matrices and environmental relationship matrices, and implement variance component analysis using mixed model in a restricted maximum likelihood framework. We aim to estimate the trait variation explained by SNP-related genetic effect, pedigree-related genetic effect, core family-associated environment effect, sibling-associated environment effect and couple-associated environment effect. This study expects to identify the effect of each kind of risk factors on esophageal cancer, so as to provide scientific evidences for disease prevention and control.

食管癌疾病负担沉重，发病存在家族聚集性，提示其是由遗传与家庭共享环境因素共同作用所导致的。家系研究能够探讨遗传因素、家庭共享环境因素在疾病发生过程中的效应。本研究依托《高发现场食管癌及其癌前病变人群前瞻性队列研究》，拟在我国高发现场募集食管癌家系人群。采集吸烟、饮酒、饮食等环境行为危险因素、家族史、体格检查信息，提取外周血DNA并采用“全基因组芯片”分型技术进行遗传多态性检测，进行上消化道内镜检查并以活检确认食管黏膜病变诊断结果，采集食管癌患者临床诊疗资料。根据亲属关系建立遗传、环境关系矩阵，应用限制最大似然混合效应模型进行方差成分分析，探讨常见遗传多态性位点遗传效应、其他家系遗传效应、核心家庭共享环境效应、同胞共享环境效应、夫妻共享环境效应对表型变异的解释程度。本研究预期利用家系研究设计明确各危险因素对食管癌的病因学作用，旨在为食管癌的预防提供科学依据。

食管癌发病存在家族聚集性，提示是由遗传与环境因素共同作用所导致的。家系研究能够探讨遗传因素、环境因素在疾病发生过程中的效应。本研究在我国高发现场募集具有家族史的食管癌家系人群。采集吸烟、饮酒等环境行为危险因素、家族史信息，提取外周血 DNA并进行遗传多态性检测，进行上消化道内镜检查并以活检确认食管黏膜病变诊断结果。本研究旨在利用家系研究设计明确食管癌家族聚集性的病因，旨在为食管癌的预防提供科学依据。共采集110个家系的355人，平均每个家系3.2人。经质量控制后，纳入具有完整信息的家系108个、研究对象262人，平均每个家系2.4人。包括大于7人的家系9个，4-6人家系8个，小于4人家系91个。采集食管癌及癌前病变患者25人。年龄与食管癌及癌前病变间存在关联关系。质量控制后纳入分析的SNP位点841 955个。剔除胃癌及癌前病变患者后，利用全部样本进行混合线性模型分析，发现20个阳性SNP位点。挑选12个具有2个及以上上消化道癌既往患者的家系进行亚组分析，共纳入研究对象54人，进行混合线性模型分析发现31个阳性SNP位点。对25位食管癌及癌前病变患者，按性别、年龄（±5岁）匹配无血缘关系的对照50人，进行广义线性模型分析，发现34个阳性SNP位点。其中，SMARCD3基因上的rs3789823位点在典型家系人群和病例对照人群中均与食管癌及癌前病变呈显著关联，BNC2基因上的rs4995398位点在全部家系人群和病例对照人群中均与食管癌及癌前病变呈显著关联。调整环境危险因素后，rs3789823的GA基因型（OR=1.24，95% CI：1.14-1.35）、GG基因型（OR=1.52，95% CI：1.05-2.20），rs4995398的GG基因型（OR=1.35，95% CI：1.22-1.49）与食管癌或癌前病变存在有统计学意义的显著关联。本研究为探讨我国高发地区家族聚集性食管癌的病因提供科学依据。首先，实践了通过社区途径以及通过医院临床途径招募食管癌家系的两种方法；其次，形成包括环境危险因素信息和遗传信息的食管癌家系数据库；第三，筛选出最可能与家族性食管癌有关的阳性位点2个，在食管癌高危人群防控中具有潜在应用前景，应开展深入研究。

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