联用心脏磁共振技术及遗传学手段研究RBM20基因突变在左室心肌致密化不全心肌病中的作用及机制-从基因型到影像表型

The main pathogenesis of left ventricular myocardium noncompaction (LVNC), which often causes heart failure, arrhythmia and thrombotic events, is genetic abnormalities. Our previous study identified a point mutation (p. R634L / c.G1901T ) in an RNA binding protein (RBM20), along with mRNA splicing abnormalities of the I-banding of TTN mRNA in a group of LVNC patients (same family) with congenital heart disease, malignant arrhythmia, heart failure and sudden death. Our preliminary data showed that over-expression of the mutated RBM20 by lenti-virus induced myocardial fibrosis in the rat heart. Therefore, we proposed that RBM20 p.R634L mutation can be one of the pathogenesis of LVNC. To study this, we plan to generate a RBM20.p.R634L gene mutation rat model and use 7.0T super high field rat cardiac magnetic resonance imaging (MRI) technique to evaluate the cardiac development, myocardial fibrosis and cardiac function. Our study will provide novel insights into the role and mechanisms of RBM20 in LVNC and provide an image basis for this purpose.

左室心肌致密化不全心肌病（LVNC）主要临床表现为心衰、心律失常和血栓事件，已知遗传是其主要的发病因素并具有高度的遗传异质性，但目前其基因型与表型的关系仍未阐明。我们前期研究中首次发现在一组伴发先天性心脏病、恶性心律失常、心衰和猝死的恶性LVNC家系中，先证者存在RBM20 p.R634L的点突变，同时心肌肌联蛋白基因（TTN）mRNA的I带剪切异常。预实验中慢病毒过表达RBM20 p.R634L突变体的大鼠心肌内出现心肌纤维化。据此，我们首次提出RBM20p.R634L突变体通过对TTN的异常剪切导致肌联蛋白功能异常可能是LVNC的发病机制之一。据此我们拟制备RBM20p.R634L点突变大鼠模型，基于7.0T超高场下大鼠心脏磁共振成像技术联合遗传学手段，在大鼠活体内动态评估其心脏发育、心肌纤维化和心功能改变的演变过程，为阐明发病机制、揭示基因型与影像表型的关系提供实验依据。

左室心肌致密化不全心肌病（LVNC）主要临床表现为心衰、心律失常和血栓事件，遗传异常是其主要的发病机制。我们前期研究中首次发现在一组伴发先天性心脏病、恶性心律失常、心衰和猝死的LVNC家系中，先证者存在RBM20 p.R634L/c.G1901T的点突变。在此基础上我们通过制备RBM20.p.R634L 基因突变大鼠模型，以超声影像及病理组织学研究评估大鼠心脏发育情况、心功能改变和心肌纤维化程度，以阐明RBM20基因突变在LVNC中的作用及机制，并为此提供影像依据。同时，我们回顾性地收集在本机构行心脏磁共振检查的扩张型心肌病患者，评估心肌致密化不全表现对于该类患者的结局影响。. 本项研究顺利构建了大鼠RBM20基因突变模型，超声影像检查结果显示杂合突变及纯合突变大鼠心脏较野生型大鼠比较均未出现心肌致密化不全改变以及其他心脏形态及功能异常，组织病理学检查结果显示各组大鼠之间未出现显著差异，未观察到显著的心肌纤维化表现。同时，对于扩张型心肌病患者的磁共振图像进行回顾，发现在心功能严重减低（终末期）的扩张型心肌病患者中，较高比例的扩心病患者出现了致密化不全的表现（34.9%），并且在伴发不良结局患者与无不良结局患者中的分布没有差异（32.0% vs 36.7%, p=0.585）。通过单因素COX风险回归分析，结果提示致密化不全的表现对于扩心病患者出现不良结局并不具有预测效力（HR 0.955， p=0.881）。. 此项初步动物实验证实RBM20突变在大鼠模型中并不能导致心肌出现致密化不全或其他相关的心脏形态及功能异常。在心功能严重减低扩张型心肌病患者中，心肌致密化不全是较为常见的一种表现。但是，致密化不全的表现并增加该类患者出现不良结局的概率。.

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