EGFR的岩藻糖基化修饰调控p38MAPK信号转导通路抑制卵巢癌细胞自噬的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81101527
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    刘娟娟
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H1803.肿瘤细胞命运
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

岩藻糖基化抗原是肿瘤相关糖抗原，在肿瘤早期筛查及生物学治疗方面具有重要的作用及广泛的应用前景。申请者前期工作证明：α1,2-岩藻糖转移酶基因转染使卵巢癌细胞系岩藻糖基化抗原表达改变的同时，EGFR上岩藻糖基化抗原的相对含量显著增加。该变化通过信号转导通路加快细胞增殖；通过 p38MAPK信号通路抑制细胞凋亡，使自噬基因表达下调。自噬是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程，抑制自噬可以促进肿瘤的发生、发展，EGFR和p38MAPK信号转导通路均能调节细胞的自噬行为。在前期研究的基础上我们推测岩藻糖基化抗原能够调控细胞自噬。本课题旨在探讨EGFR上岩藻糖基化修饰调节p38MAPK信号转导通路调控肿瘤细胞自噬的机制，证明岩藻糖基化抗原作为EGFR结构上的一部分通过p38MAPK信号转导通路影响自噬相关蛋白表达及活性，调控细胞的自噬行为，最终促进卵巢癌发生、发展。

结项摘要

岩藻糖基化抗原是一种肿瘤相关抗原，在肿瘤早期的检测及生物学治疗方面具有广泛的前景。申请者前期工作证明：卵巢癌细胞高表达α1,2-岩藻糖转移酶基因使EGFR上岩藻糖基化抗原的相对含量显著增加；主要通过PI3K信号通路加快细胞增殖；主要通过 p38MAPK信号通路抑制细胞凋亡。有研究显示EGFR和p38MAPK信号转导通路均能调节细胞的自噬行为。自噬是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程，抑制自噬或凋亡可以促进肿瘤的发生。因此我们推测岩藻糖基化抗原能够调控细胞自噬。本研究拟运用免疫组织化学、生物化学、分子生物学等研究方法在临床标本及多种卵巢癌细胞系中探讨EGFR及其他细胞表面受体分子上岩藻糖基化修饰通过p38MAPK等多种信号转导通路调控细胞自噬等生物学行为的机制，结果证明：Lewis y抗原作为EGFR、TGF-β受体、HE4、ANXA2结构上的一部分，通过调控p38MAPK、Smad2/3、ERK/MAPK等多种信号通路网络不但调控自噬、增殖、凋亡耐药、侵袭转移等相关蛋白（如自噬因子Beclin 1）的表达及活性，影响卵巢癌细胞的生物学行为，还影响AP-1的表达及活性，进一步调控Fut1的活性及α1,2-FT基因转录，导致Lewis y抗原的高表达，最终促进卵巢癌的发生发展。为寻找卵巢癌治疗靶点提供实验依据。

项目成果

期刊论文数量（37）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
High expression of Lewis y antigen and CD44 is correlated with resistance to chemotherapy in epithelial ovarian cancers.
Lewis y抗原和CD44的高表达与上皮性卵巢癌化疗耐药相关
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0057250
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Hu Z;Gao J;Zhang D;Liu Q;Yan L;Gao L;Liu J;Liu D;Zhang S;Lin B
  • 通讯作者：
    Lin B
Gene expression profile analysis identifies metastasis and chemoresistance-associated genes in epithelial ovarian carcinoma cells.
基因表达谱分析识别上皮性卵巢癌细胞中的转移和化疗耐药相关基因
  • DOI：
    10.1007/s12032-014-0426-5
  • 发表时间：
    2015-01
  • 期刊：
    Medical oncology (Northwood, London, England)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhu L;Hu Z;Liu J;Gao J;Lin B
  • 通讯作者：
    Lin B
Expression of CD147 and Lewis y antigen in ovarian cancer and their relationship to drug resistance
CD147和Lewis y抗原在卵巢癌中的表达及其与耐药的关系
  • DOI：
    10.1007/s12032-014-0920-9
  • 发表时间：
    2014-05-01
  • 期刊：
    MEDICAL ONCOLOGY
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Gao, Jian;Hu, Zhenhua;Lin, Bei
  • 通讯作者：
    Lin, Bei
Study on the Expression and Clinical Significances of Lewis y Antigen and Integrin alpha v, beta 3 in Epithelial Ovarian Tumors
Lewis y抗原和整合素αv、β3在上皮性卵巢肿瘤中的表达及临床意义研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    International Journal of Molecular Sciences
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Wang, Yifei;Liu, Juanjuan;Lin, Bei;Wang, Changzhi;Li, Quanrong;Liu, Shuice;Yan, Limei;Zhang, Shulan;Iwamori, Masao
  • 通讯作者：
    Iwamori, Masao
Elevated Levels of Lewis Y and Integrin alpha5beta1 Correlate with Chemotherapeutic Drug Resistance in Epithelial Ovarian Carcinoma
Lewis Y 和整合素 α5β1 水平升高与上皮性卵巢癌的化疗耐药性相关
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Int J Mol Sci
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Hu, Zhenhua;Gao, Song;Gao, Jian;Hou, Rui;Liu, Chu
  • 通讯作者：
    Liu, Chu

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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