黑质多巴胺能神经元在睡眠-觉醒调节中的作用及分子机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81701305
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1002.睡眠与睡眠障碍
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2017
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Sleep disorders are becoming increasingly serious medical and social problem. Most disorders especially neurologic disease are often concurrent with sleep disturbance. Sleep disorders are common in PD with incidence of about 64%. The prominent pathological change of PD is the degeneration and death of dopaminergic neurons in the midbrain Substantia nigra (SN). But how sleep-wake behaviors will change after specific loss of SN dopaminergic neurons? Whether direct activation or inhibition of SN dopaminergic neurons can initiate and/or maintain wakefulness or sleep? These are the core problems to be solved. To clarify the role of SN dopaminergic neurons in sleep wake regulation, the present research will adopt pharmacogenetics DREADD and optogenetics to directly and specifically activate or inhibit neurons in SN, in combination with methods and skills including in vitro electrophysiological recording, sleep behavior recording and analysis system, neurochemistry lesion, specific trace and immunohistochemistry staining. Our predicted results will reveal the neurobiological mechanisms of SN regulation in sleep-wake behavior and provide an insight in sleep disorders of SN dysfunctions, which will provide theoretical basis for discovering new targets of clinical intervention.
睡眠障碍正成为日益严重的医学和社会问题。很多疾病尤其是神经系统疾病常合并睡眠障碍。近年来研究发现有64%的帕金森病(Parkinson’s disease,PD)患者合并有睡眠障碍。PD的病理改变是中脑黑质(Substantia nigra, SN)多巴胺能神经元的变性死亡,但SN多巴胺能神经元特异性丢失对睡眠有何影响?直接激活/抑制SN多巴胺能神经元是否可以启动或/和维持觉醒/睡眠?其机制如何?这些是亟待解决的核心问题。本申请将借助遗传药理学DREADD法和光遗传学特异性地激活/抑制神经元,结合离体脑片电生理记录、基于脑电描记的睡眠行为解析系统、神经化学核团毁损、特异性示踪以及免疫组织化学等方法,阐明SN多巴胺能神经元在睡眠-觉醒调节中的作用,并探索其分子机制。预期结果将揭示SN调节睡眠-觉醒的神经生物学基础,以及SN功能异常性睡眠障碍的发病机制,为寻找临床干预新靶点提供理论依据。

结项摘要

睡眠障碍是帕金森病常见的非运动症状。多巴胺对睡眠觉醒的调节作用尚不清楚。我们采用药理遗传学方法特异性操控多巴胺能神经元并结合免疫组化等方法开展研究,脑片膜片钳发现CNO能抑制hM4Di-expressing多巴胺能神经元,腹腔注射CNO不引起hM4Di-expressing小鼠c-Fos蛋白表达,提示CNO分别在离体和在体水平抑制多巴胺能神经元。CNO抑制VTA多巴胺能神经元能使4h内小鼠总非快速眼动(non-rapid eye movement, NREM)睡眠时间增加25.6%,觉醒减少36.9%。而抑制SNc多巴胺能神经元使小鼠在CNO注射后3小时内总NREM睡眠增加45.5%,觉醒减少37.8%。通过对睡眠结构进一步分析发现,抑制VTA和SNc多巴胺能神经元分别引起8-64min 和4-16min NREM睡眠片段增加。以上结果多巴胺能神经元在觉醒调节中起重要作用。除多巴胺外,另一种重要的中枢神经系统内广泛存在的神经递质谷氨酸,也在觉醒调节中起重要作用,而结节乳头核(tuberomammillary nucleus, TMN)存在大量的组胺能神经元,是重要的觉醒相关核团。我们采用脑片膜片钳技术、脑立体定向微注射结合多导脑电及肌电记录及免疫组化开展研究。结果发现,谷氨酸及其离子型受体激动剂NMDA、AMPA分别使TMN组胺能神经元放电频率增加1.72倍、1.49倍、1.13倍。而微注射谷氨酸(0.5 nmol/side)至大鼠TMN后4 h中动物觉醒时间增加了72%,NREM睡眠时间减少了49%。谷氨酸再摄取抑制剂DHK及谷氨酸离子型受体激动剂NMDA、AMPA能剂量依赖地增加大鼠觉醒时间,抑制NREM睡眠和快速眼动(rapid eye movement, REM)睡眠。NMDA受体拮抗剂MK-801能减少TMN组胺能神经元放电、增加NREM睡眠时间,并能抑制谷氨酸引起的觉醒时间增加。预处理给予组胺H1受体拮抗剂能阻断谷氨酸的促觉醒效应。以上结果提示谷氨酸能激活TMN组胺能神经元并促进大鼠觉醒,NMDA和组胺H1受体可能介导了谷氨酸的觉醒效应。我们的研究提示多巴胺能神经元缺失可能是引起PD患者日间睡眠过多等睡眠障碍的病理学基础,揭示了TMN谷氨酸促觉醒作用及机制,本研究结果丰富了睡眠研究基础理论,为进一步开展相关临床研究提供理论支撑。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Glutamate Activates the Histaminergic Tuberomammillary Nucleus and Increases Wakefulness in Rats
谷氨酸激活组胺能结节乳头核并提高大鼠的清醒度
  • DOI:
    10.1016/j.neuroscience.2019.05.032
  • 发表时间:
    2019-08
  • 期刊:
    Neuroscience
  • 影响因子:
    3.3
  • 作者:
    Yin Dou;Dong Hui;Wang Tian-Xiao;Hu Zhen-Zhen;Chang Neng-Neng;Qu Wei-Min;Huang Zhi-Li
  • 通讯作者:
    Huang Zhi-Li

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊:
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子:
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

其他文献

睡眠剥夺大鼠腹外侧视前区腺苷水平的变化
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
    安徽医科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    江传玮;赵乐章;张瑾;尹豆;吴芳;王烈成
  • 通讯作者:
    王烈成
面向视网膜脱离手术的硅油填充模拟
  • DOI:
    10.13374/j.issn2095-9389.2021.01.13.006
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    工程科学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    徐衍睿;班晓娟;王笑琨;王宇;尹豆;周靖;黄厚斌;朱志鸿
  • 通讯作者:
    朱志鸿
腺苷对大鼠下丘脑视前正中核神经元调控睡眠的作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
    安徽医科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    尹豆;张瑾;江传玮;赵乐章;章功良;王烈成
  • 通讯作者:
    王烈成

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊:
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子:
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败,请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题,我已根据课题信息分析并撰写以下内容,帮您拓宽课题思路:

AI项目思路

AI技术路线图

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号:
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份:
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额:
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别:
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号:
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份:
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额:
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别:
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
关闭
close
客服二维码