HCN通道功能抑制对脑缺血的保护作用及相关分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81371318
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    何治
  • 依托单位：
    三峡大学
  • 学科分类：
    H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31
  • 项目参与者：
    张希洲； 李自成； 张瑞涛； 赵博； 喻玲玲； 陈静； 游艳； 胡敏；
  • 关键词：
    HCN通道脑缺血

项目摘要

Brain ischemia usually initiates endogenous neuroprotection responses. In our previous work, we have found that chronic brain ischemia can cause a significant decrease of the mRNA expression level of HCN1, a subunit of the hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel (HCN channel) in the hippocampus region, whereas pretreatment of HCN channel blocker ZD7288 in the lateral ventricle of the rats can reduce the brain infarction area, ameliorate the neurobehavioral score in the acute brain ischemia of the rats, suggesting that the significant decrease of HCN expression level could be an endogenous protection response for the brain ischemia, and that HCN channel could be a potential target for the brain ischemia treatment. In order to further explore whether the alteration of HCN channel expression level and HCN-mediated current is an endogenous protection response for brain ischemia, we herein establish the in vivo and ex vitro models to study the HCN channel expression level and HCN-mediated current at different time points after the incidence of brain ischemia, and by applying HCN channel blocker, neutralizing antibody and RNAi techniques, we inhibit the HCN channel to study the neurologic injury level after the brain ischemia, and furthermore, to discover the molecular mechanism involved. The present research therefore will provide novel strategy and valuable evidence for the prevention and treatment of ischemic brain diseases.
脑缺血时往往会启动内源性神经保护反应，以实现机体的自身保护。在前期国家自然科学基金的资助下，申请者研究表明慢性脑缺血时海马神经元超极化激活环核苷酸门控的阳离子通道（HCN通道）亚基HCN1 mRNA转录水平下降，亦发现大鼠侧脑室预先注射HCN通道阻断剂可减少急性脑缺血大鼠脑梗死面积、改善神经行为学评分，故推测脑缺血时HCN通道蛋白亚基表达水平的下调为一种内源性保护机制，HCN通道可作为脑缺血治疗潜在的靶点之一。为探讨HCN通道蛋白亚基表达和HCN通道介导电流的变化是否是神经元在脑缺血时的一种内源性保护机制，建立在体和离体模型，检测脑缺血后不同时间点HCN通道亚基蛋白表达和HCN通道介导电流的变化；应用HCN通道抑制剂和中和抗体以及RNAi技术抑制HCN通道，观察脑缺血后神经元损伤水平的变化并从NMDA受体和凋亡诱导因子途径探讨其细胞分子机制。该研究将为缺血性脑损伤疾病的防治提供新的策略。

结项摘要

实验目的：以超极化激活环核苷酸门控的阳离子通道（HCN通道）为切入点，探索HCN通道在脑缺血时自身的变化以及HCN通道功能抑制对脑缺血大鼠的神经保护作用，并探究其可能的分子机制，以为缺血性脑血管疾病的防治提供新的思路和途径。.主要实验内容：a.检测脑缺血后不同时间点HCN1-4蛋白和mRNA动态变化情况。b.HCN通道特异性阻断剂ZD7288在整体动物对脑缺血神经保护作用及保护作用时间窗确定；运用siRNA技术在整体动物沉默HCN1、HCN2基因，检测HCN在脑缺血时的病理生理学意义。c.运用水迷宫方法检测ZD7288对脑缺血4周后大鼠学习记忆的影响；运用整体动物电生理技术检测ZD7288对脑缺血4周后大鼠突触传递功能的影响。d.检测脑缺血后不同时间点NR1、NR2A、NR2B、NR3A、NR3B蛋白和mRNA变化情况。e.检测脑缺血后不同时间点Fas-L、Caspase-3、AIF、bcl-2、bax、p53蛋白和mRNA变化情况。.实验结果：急性脑缺血再灌注发生后， HCN1、HCN2通道蛋白和 mRNA的表达以及HCN3、HCN4 mRNA的表达在皮层和海马CA1、CA3、DG区均发生了不同程度的变化，而HCN3，HCN4蛋白表达无明显变化，说明主要HCN1和HCN2通道参与了脑缺血发生发展的病理生理学过程。15 μg和20 μg具有神经保护效应，25 μg效果最为显著；HCN1、HCN2基因沉默动物行脑缺血再灌注手术后，TTC染色发现脑梗死面积显著减小；缺血16h为ZD788脑缺血保护的时间窗，缺血前2h 预防性给药的治疗效果最为明显。在缺血2h再灌注4周大鼠，ZD7288可显著改善脑缺血大鼠受损的学习记忆功能，改善突触可塑性。脑缺血后，在皮层和海马不同区域，兴奋毒分子NR1、NR2A、NR2B、NR3A、NR3B和凋亡相关分子Fas-L、Caspase-3、AIF、bcl-2、p53发生不同变化，HCN通道功能抑制上述分子具有调节作用。.结论：脑缺血时HCN通道功能抑制具有神经保护作用，具体分子机制涉及兴奋毒相关分子NR1、NR2A、NR2B、NR3A、NR3B和凋亡相关分子Fas-L、Caspase-3、AIF、bcl-2、p53。.科学意义：本研究结果为缺血性脑血管疾病的防治提供了新的思路和途径，将有助于发现新的有效的药物作用靶点，为缺血性脑损伤疾病的

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
NMDA 受体 NR2B 亚基与学习记忆和脑缺血的关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    齐齐哈尔医学院学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李燕利;章歌雅;冉丰;何治
  • 通讯作者：
    何治
超极化激活环核苷酸门控通道与神经系统疾病关系的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华航海医学与高气压医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    章歌雅;冉丰;何治
  • 通讯作者：
    何治
Clonidine ameliorates cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion via up-regulation of the GABABR1 and GAD67 in hippocampal CA1 in rats
可乐定通过上调海马 CA1 区 GABABR1 和 GAD67 改善慢性脑灌注不足引起的认知障碍
  • DOI：
    10.1016/j.pbb.2015.01.018
  • 发表时间：
    2015-05-01
  • 期刊：
    PHARMACOLOGY BIOCHEMISTRY AND BEHAVIOR
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Lu, Yun;Li, Changjun;Guo, Lianjun
  • 通讯作者：
    Guo, Lianjun
Imbalance of HCN1 and HCN2 expression in hippocampal CA1 area impairs spatial learning and memory in rats with chronic morphine exposure
海马CA1区HCN1和HCN2表达失衡损害慢性吗啡暴露大鼠的空间学习记忆
  • DOI：
    10.1016/j.pnpbp.2014.09.010
  • 发表时间：
    2015-01
  • 期刊：
    Progress in Neuro-Psychopharmacology & BiologicalPsychiatry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周梅;罗攀;卢云;李昌俊;王典施;吕青;徐旭林;何治;郭莲军
  • 通讯作者：
    郭莲军
HCN通道的结构与功能及其功能调节相关的细胞分子机制研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    山东医药
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张文娟;曾晓莉;赵博;何治
  • 通讯作者：
    何治

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其他文献

尿酸对脑缺血和神经退行性疾病的保护作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 作者：
    游艳;何治;胡敏;姚岚
  • 通讯作者：
    姚岚
香椿子正丁醇提取物对大鼠局灶性脑缺血保护作用研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    何治
香椿子正丁醇提取物对脑缺血再灌注致多器官功能障碍综合征的保护作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中草药
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    袁成;陈超;游艳;付灿;李浩;潘娜;何治
  • 通讯作者：
    何治
氯化铯对大鼠学习记忆功能及突触可塑性的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国药学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭莲军;何治;徐旭林;郑敏
  • 通讯作者：
    郑敏
阴与阳 ndash; 尿酸对缺血性脑损伤的利弊
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    何治
  • 通讯作者：
    何治

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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