嘌呤合成限速酶PRPS1突变协同RAS突变在儿童ALL复发中的作用及机制研究

Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 1(PRPS1) is the first rate-limiting enzyme in de novo purine nucleotide biosynthesis. Previously we identified relapse-specific PRPS1 mutation in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Through functional study, we found that PRPS1 mutant inhibits activation of 6-MP, leading to drug resistance and ALL relapse. Recently we found that PRPS1 mutation coexisted with RAS mutation in a large ALL cohort. The patients with double mutations have poor prognosis. And RAS mutation can induce DNA damage in ALL cells, inhibition of mTOR signaling pathway can accelerate DNA repair in RAS mutant cells. We also found that PRPS1 can inhibit the activation of mTOR signaling pathway. Therefore, we hypothesized that the PRPS1 mutation can rescue the genomic instability caused by RAS mutation through inhibiting the mTOR signaling pathway and promote ALL relapse. We will use genomic and bioinformatics techniques to study the clonal evolution between PRPS1 mutation and RAS mutation during ALL relapse, use systems biology techniques to identify the mechanism of PRPS1 mutation and RAS mutation coordinately promoting ALL relapse. Our study will not only provide molecular understanding for genes cooperation in cancer and new function of metabolic enzymes but also implicate potential diagnosis makers and therapeutic strategies against ALL relapse.

磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）是嘌呤从头合成途径限速酶。我们前期发现PRPS1在儿童急淋中存在复发特异突变，其通过降低化疗药物6MP的代谢，使急淋耐药复发。我们最近利用临床大样本分析发现PRPS1突变与癌基因RAS突变高度共存，双突变患者预后较差。在急淋细胞中，RAS突变可诱导产生DNA损伤，抑制mTOR信号通路可以加速RAS突变细胞中的DNA修复，同时PRPS1可以抑制mTOR信号通路激活，提示PRPS1突变可能通过抑制mTOR信号通路，缓解RAS突变引起的基因组不稳定介导急淋复发。本项目拟在前期基础上，通过基因组学与生物信息学研究PRPS1突变与RAS突变在儿童急淋复发过程中的克隆演化关系；并运用系统生物学手段从分子、细胞和动物水平揭示PRPS1突变协同RAS突变介导急淋复发的分子机制。本项目将为研究多基因互作、代谢酶新功能及建立复发特异性的分子诊断平台和个体化治疗策略奠定基础。

本项目计划主要研究嘌呤代谢酶PRPS1突变协同RAS突变在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）复发中的作用及机制，我们通过一系列实验发现PRPS1突变的克隆均是从初发样本中具有RAS突变的克隆中演化来的，发现RAS突变在促进细胞增殖的同时会使ALL细胞产生DNA损伤，引起基因组不稳定性，而PRPS1可以很好的缓解RAS突变引起的DNA损伤现象，具体机制研究证明PRPS1突变是通过调控mTOR信号通路的活性进而缓解RAS突变引起的DNA损伤，明确了PRPS1突变协同RAS突变介导ALL复发的机制。另外我们发现RAS突变使ALL细胞形成“氨基酸成瘾”的代谢脆性，深入研究发现主要是甲硫氨酸和精氨酸分别主要用于多胺合成和脯氨酸合成，这对于维持RAS突变ALL细胞的快速增殖是必须的，相关研究内容发表在iScience上。同时我们发现全长的谷氨酰水解酶GGH无法介导叶酸和叶酸类似物MTX的多聚谷氨酸化，只有N端信号肽缺失的GGH（GGH-ΔN）能够降低MTX的多聚谷氨酸化，相关研究内容发表在FEBS Letters上。我们还探究了SENP1及去SUMO化过程与ALL间的关系，实验显示SENP1的表达在复发ALL样本中升高，敲低SENP1不影响Reh细胞对常用化疗药物的敏感性，但是能够显著抑制Reh细胞的增殖，机制研究发现SENP1主要通过去SUMO化TOP1来影响ALL细胞增殖，同时通过筛选发现7-乙基喜树碱（7E-CPT）能够抑制Reh细胞内SENP1的表达，进而抑制ALL细胞的增殖。相关研究内容发表在Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease上。本项目将为研究多基因互作、代谢酶新功能及建立复发特异性的分子诊断平台和个体化治疗策略奠定基础。

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