汞接触对小鼠自闭症行为的影响及其机制研究

Autism Spectrum Disorders (ASD) refer to a group of neurodevelopmental disorders characterized by impaired social communication, deficient social interaction, and repetitive behaviors. The incidence of ASD has substantially increased, yet the mechanisms are not well defined. To date, due to contradictory epidemiological results, whether mercury (Hg) exposure causes or contributes to ASD is still inconclusive. Previously, we reported that Hg2+ exposure induces ASD-like behaviors in F1 offspring through activation of maternal autoimmune response in mouse models. The aim of this study is to further explore the influence and mechanism(s) of Hg effects on ASD-like behaviors. Herein, we hypothesize that Hg2+ exposure to dams sensitive to Hg-induced autoimmunity during pregnancy and lactation causes ASD-like behaviors in offspring via induction of maternal-derived anti-brain antibodies, rather than through direct Hg2+ toxicity to the brain. The effects of Hg2+-induced anti-brain antibodies on ASD-like behaviors vary dependent on genetic predispositions of offspring. In contrast, maternal methyl Hg exposure may induce impaired social behaviors in offspring susceptible to ASD, through direct interaction with the brain. Our study will promote the fundamental understanding of the relationship between Hg exposure and ASD-like behaviors and provide new strategies for future epidemiological studies as well as ASD control and treatment.

自闭症是一组以社会交流互动缺陷和具有某些重复性行为为特点的社会行为障碍的统称。其发病率逐年增高，但发病机制尚不清楚。由于流行病学调查结果的不一致，汞与自闭症的发病关系没有明确的结论。在小鼠模型中，我们先前的工作首次表明无机汞在一定条件下可通过母体的自身免疫环境诱导子代的自闭症行为。本课题的研究目标为利用小鼠模型进一步探索汞诱导自闭症行为的条件和机制。课题假设为无机汞对大脑的直接毒性作用并不引起自闭症行为，但在对汞敏感的个体，怀孕期和哺乳期接触无机汞可通过诱导母体产生对脑抗体从而造成子代的自闭症行为；不同个体对无机汞诱导的对脑抗体具有不同反应性。发育期通过母体接触甲基汞可能在自闭症易感个体中通过其直接毒性诱导自闭症行为。本研究将进一步深化对汞与自闭症发病关系的认识，为未来新开展的流行病学研究提供信息参考，同时也为自闭症的预防和治疗提供线索。

自闭症是一组以社会交流互动缺陷和具有某些重复性行为为特点的社会行为障碍的统称。本研究以小鼠模型研究汞与自闭症的关系及其免疫学机制。给予对汞自身免疫敏感但是社会行为正常的怀孕B10.S母鼠汞（氯化汞，HgCl2；氯化甲基汞，MeHg）染毒（B10.S×B10.S；50μM HgCl2或1.25 μM MeHg，从怀孕第八天到出生后第21天经饮用水染毒），HgCl2和MeHg均不引起子代的自闭症行为。然而，将B10.S母鼠与先天性具有自闭症行为的SJL公鼠杂交（B10.S×SJL），再给予怀孕B10.S母鼠汞染毒，则HgCl2选择性地引起雄性子代的自闭症行为，而MeHg不引起子代的自闭症行为。血清学检测发现HgCl2能够在B10.S小鼠诱导出对脑抗体，而MeHg不能。为进一步研究HgCl2引起子代自闭症行为的机制，我们制作了免疫球蛋白敲除（Ig-/-）的B10.S小鼠模型；在该模型中（B10.S Ig-/-×SJL），发现HgCl2引起的雄性子代自闭症行为效应消失，证明HgCl2诱导的雄性子代的自闭症行为由来源于母体的对脑抗体介导。已有的研究表明，汞引起的自身免疫反应依赖于CD4 T细胞的活化后干扰素γ（IFNγ）。本课题进一步的研究结果表明HgCl2能够活化B10.S小鼠的CD4 T细胞以及选择性地诱导骨髓中IFNγ表达增加，而MeHg不能。利用CD4 T细胞消除抗体处理HgCl2染毒的B10.S小鼠，HgCl2引起的对脑抗体消失，证明HgCl2引起的对脑抗体由CD4 T细胞活化引起。在利用IFNγ中和抗体处理HgCl2染毒的B10.S小鼠后，其血清中的对脑抗体水平下降，证明HgCl2诱导的对脑抗体表达需要IFNγ信号。因此，本研究发现HgCl2能够在特定遗传背景的小鼠中，通过活化CD4 T细胞和诱导IFNγ产生来引起母体对脑抗体的增加，从而选择性地引起雄性子代的自闭症行为；MeHg不引起子代的自闭症行为。本研究利用动物模型，初步阐明了汞与自闭症的关系及其免疫学机制，为治疗和预防自闭症提供了一定的理论基础，同时，为将来可能新开展的流行病学研究提供参考。

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