整合多组学数据的乳腺癌肿瘤微环境解析算法研究

Many cancers, including the breast cancer, have emerged as important economic and social burdens in modern society. Studies have shown that the tumor microenvironment heterogeneity is closely related to the occurrence, development and prognosis of cancer. In addition, microenvironmental heterogeneity is also an important factor for the deviation of high throughput omics data analysis. This project intends to develop a novel tumor microenvironment heterogeneity analysis algorithm of breast cancer based on integrative analysis of the transcriptome and DNA methylome data, by using the single cell expression profile data as reference, it could analyze the cell composition related to tumor immune microenvironment of breast cancer, Thus, a complete description of the tumor immune microenvironment and its regulatory mechanism related to breast cancer can be obtained, and the understanding of the therapeutic sensitivity and drug resistance mechanism of tumorigenesis can be enhanced, so as to provide a new perspective for molecular typing and personalized treatment of breast cancer. The algorithm will be available to researchers in the form of a visual online analysis tool, providing a new tool to eliminate the impact of microenvironmental heterogeneity in DNA methylome and transcriptome data analysis. This tool could further facilitate the systematic and integrated analysis of multiple sets of cancer data, identifying new disease-risk related key mutation loci and relevant biomarkers, and increase our understanding of the role of DNA methylation and expression level variations in complex diseases.

包括乳腺癌在内的多种癌症已成为现代社会的重要经济与社会负担。研究表明，肿瘤微环境异质性与癌症的发生、发展、预后密切相关。微环境异质性也是造成高通量组学数据分析偏差的重要因素。本项目拟开发一种新型基于整合转录组学及DNA甲基化组学数据的乳腺癌肿瘤微环境异质性解析算法，利用乳腺癌单细胞表达谱数据，定量分析肿瘤免疫微环境相关细胞组成，从而完整描述乳腺癌相关的肿瘤免疫微环境及其调控机理，增加对肿瘤发生过程、治疗敏感性及耐药机制的理解，为乳腺癌分子分型与个性化治疗提供新的视角。所开发算法将以可视化在线分析工具形式免费对科研人员发布，从而为DNA甲基化组学及转录组学数据分析中消除微环境异质性的影响提供新的工具。该工具将进一步促进对癌症多组数据进行系统范围的整合分析，识别新的疾病风险相关的关键变异位点并发现相关生物标志物，增加对我们DNA甲基化及表达水平变异在复杂疾病中的作用的认识。

本项目聚焦于肿瘤演化过程的关键调控分子功能甄别、分子信息网络构建与病理表型相关的肿瘤诊断及预后判定，从而阐述肿瘤发生的分子基础、肿瘤异质性的演化规律以及肿瘤微环境的特征构成。我们从人类肿瘤多组学数据出发：1）通过在泛癌范围内全面分析转录组、DNA甲基化组、拷贝数变异、lncRNA表达谱等多组学系统特征，揭示了lncRNA在驱动DNA甲基化相关的表观遗传变异，从而调控肿瘤发生方面的重要功能。结果表明lncRNA参与的表观遗传调控网络在调控肿瘤免疫微环境及泛癌相关的关键分子特征方面具有重要作用，并结合肿瘤病人临床信息，对相关患者进行分子分型，发现lncRNA参与的表观遗传调控网络模块作为肿瘤预后和治疗靶点的重要价值，为个体化精准治疗提供依据；2）通过对公共来源的肿瘤miRNA表达谱数据进行深入挖掘，并利用整合分析方法筛选出相关癌症中异常表达的miRNA分子，从而获取癌症发生、发展、预后相关非编码RNA基因，深入揭示了驱动癌症发生的非编码RNA组学特征。通过构建miRNA的调控网络从而完成miRNA的功能解析，证明miRNA参与的分子调控网络广泛参与到肿瘤代谢及免疫相关信号通路，从而为不同患者的预后及治疗提供了新的分子靶标；3）通过对免疫细胞miRNA表达谱进行挖掘整理，构建了复杂组织相应细胞类型特异性miRNA表达参考图谱，并基于所构建的特异性参考图谱开发复杂组织细胞异质性解析算法，利用该算法对急性髓性白血病及其他包括乳腺癌在内的多种肿瘤免疫微环境解析获得高度精确的结果。证明了非编码RNA分子在肿瘤免疫微环境解析方面的重要意义。并发现不同患者的临床预后与免疫微环境组成存在高度相关性，表明基于非编码RNA表达信息的肿瘤免疫微环境解析对肿瘤进行分子分型具有重要的临床价值。上述研究在系统水平上对包括DNA甲基化、基因表达、非编码RNA在内的肿瘤多组学数据进行整合分析，阐释了肿瘤发生过程中的新的分子作用规律，从而对深入理解造成肿瘤发生背后的内在分子机制，以及识别关键肿瘤分子标记具有重要意义。

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