基于Bayes理论的II/III期无缝临床试验设计及其统计方法研究

The seamless phase II/III design is one of attractive adaptive design which is a combination of traditional phase II and phase III trials. Compared to traditional designs, a seamless design can reduce sample size and time-to-market for a positive drug candidate. In seamless design, there is usually a learning phase, followed by a confirmatory phase. The main feature of a seamless design is the drop-loser mechanism. At the end of learning phase, the inferior arms are usually identified and dropped from the confirmatory phase. However, this method has not been widely used in clinical trials. There are many imperfections in the design and analysis methods. Based on Bayesian theory, this study will focus on the optimized design of a seamless phase II/III and appropriate statistical methods for the data from such design by theoretical analysis and simulation studies. The drop and loser mechanism, sample size re-estimation, as well as the control of type I error, will be considered in the design. The prior information will be used to improve the power in the analysis of the data. A software for the data analysis will be developed. The methods and software will be validated and improved by means of real data analysis.

临床试验的II/III期无缝设计是指将原本在II期和III期临床试验中独立的几个研究整合在一个完整的试验中。由于是统一设计的，使得II期和III期临床试验一气呵成，期间没有间隙，因此称为无缝设计。无缝设计也分探索和验证阶段，在探索阶段结束后，一些有效性差或安全性差的试验组将被淘汰。然而，本方法并未得到广泛应用，主要是在设计和分析方法上还有很多不完善的地方。本研究基于Bayes理论，通过理论推导、计算机模拟、软件开发、实际资料验证等多个环节，系统地对II/III期无缝临床试验设计方法和相应的统计分析方法进行理论和应用研究。优化设计，合理控制第一类错误，寻找新的统计分析策略和分析方法，充分利用先验信息，提高统计分析的效能，并开发相应的计算机程序方便应用。侧重于优化设计参数的确定、先验信息的利用、样本含量的再估计和统计分析方法的评价，建立一套科学、可行、又可操作的无缝临床试验设计和分析方法。

临床试验的 II/III 期无缝设计是指将原本在 II 期和 III 期临床试验中独立的几个研究整合在一个完整的试验中。由于是统一设计的，使得 II 期和 III 期临床试验一气呵成，期间没有间隙，因此称为无缝设计。. 本研究基于 Bayes 理论，通过理论推导、计算机模拟、软件开发、实际资料验证等多个环节，系统地对 II/III 期无缝临床试验设计方法和相应的统计分析方法进行理论和应用研究。优化设计，合理控制第一类错误，寻找新的统计分析策略和分析方法，充分利用先验信息，提高统计分析的效能，并开发相应的计算机程序方便应用。. 本研究的主要成果有：在无缝设计中，考虑应用短期结局替代长期结局进行决策分析，并以艾迪康唑乳膏治疗足癣的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验为例，介绍如何应用Ⅱ/Ⅲ期无缝设计；基于肿瘤临床试验II/III期无缝设计研究，提出新的试验设计方案及统计分析策略，考虑四种肿瘤(晚期胃癌、转移性结直肠癌、恶性胶质瘤及晚期非小细胞肺癌)随着进展后生存期(Survival Post Progression, SPP)变化对PFS与OS相关关系的影响；基于定性资料II/III期无缝设计效应估计研究，针对定性资料，推导出一致最小方差无偏估计公式，并将该法与传统二阶段法及极大似然估计法进行比较；基于肿瘤临床试验研究II/III期无缝设计，考虑短期结局预测概率剂量筛选，在已接受三线化疗的晚期胃癌患者中运用PFS作为OS的替代指标，基于生存资料探讨II/III期无缝设计靶向人群选择策略研究。. 本研究的科学意义在于侧重于优化设计参数的确定、先验信息的利用、样本含量的再估计和统计分析方法的评价，建立一套科学、可行、又可操作的无缝临床试验设计和分析方法。

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