帕金森病患者脑中神经炎症进展的18kDa转位蛋白靶向PET显像研究

Neuroinflammatory characterized by the activation of microglia is found in the brain of Parkinson's disease patients, but the correlation between neuroinflammatory and disease progress is still unclear. TSPO targeting PET imaging can reflect the activation of microglia for the quantitative detection of neuroinflammatory. This study will develop a neuroinflammatory imaging agent [18F]PBR06, and then screen for normal people and the patients with different degrees of PD by UPDRS, MMSE score and VMAT2 targeting dopaminergic neuronal integrity PET imaging, followed by the imaging studies of [18F]PBR06 PET/MR and the follow-up inspection of PD patients once every 6 months, a total of 24 months. The correlation between the degree of dopaminergic neuron loss and the extent and degree of nerve inflammation was analyzed by transversely comparing the scores, VMAT2 and nerve inflammation imaging results of patients with different degrees of PD. The clinical scores and PET imaging results of PD patients at different stages were compared longitudinally to analyze the correlation between disease progress, the damage range and velocity of dopaminergic neuron and nerve inflammation. The results of this study can provide a PET imaging method for the quantitative detection of neuroinflammatory in the brain and increase the awareness of neuroinflammatory, and the cause and development of PD. In view of the high incidence of PD and the huge population of patients in China, this study will be beneficial to improve the level of disease diagnosis and treatment and reduce the burden of patients and society, and has significant application and scientific research value.

PD患者脑中存在以小胶质细胞激活为特征的神经炎症反应，但是神经炎症随病情的进展情况尚不明确。TSPO靶向PET显像能够反映脑中小胶质细胞激活情况，定量检测神经炎症。本研究将开发神经炎症显像剂[18F]PBR06，然后通过UPDRS、MMSE量表和VMAT2靶向多巴胺能神经元完整性PET检查筛选正常人和不同程度PD患者，进行[18F]PBR06 PET/MR显像研究，并对PD患者进行24个月跟踪随访。通过横向比较不同程度PD患者量表评分、VMAT2显像和神经炎症显像结果，分析病情及脑中多巴胺神经元缺失与神经炎症的相关性；纵向比较PD患者不同时期评分和PET显像结果，分析病情进展、多巴胺能神经元损伤与神经炎症的相关性。本研究能够阐明PD发病中神经炎症的进展情况，提供定量检测神经炎症的PET影像学新方法，从而提高疾病的诊疗水平，鉴于我国PD高发病率和巨大的患者人群，本研究具有重大应用和科研价值。

本项目目标是开发满足临床应用要求的18kDa转位蛋白（TSPO）靶向PET显像分子探针，制定PET检查流程和图像处理方法，建立反映脑中神经炎症的PET影像学手段；然后通过多巴胺能神经元完整性和神经炎症PET/MR显像研究阐述帕金森病患者脑中神炎症同疾病的相关性。.本项目首先开发了TSPO靶向PET显像分子探针[18F]PBR06的制备工艺，进行了产品质量检验和安全性研究。然后通过[18F]FP-DTBZ PET显像筛选入组22例正常对照和84例不同程度PD患者，进行的[18F]PBR06 PET/MR显像研究。通过横向对比正常对照和PD患者的显像结果，考察了[18F]PBR06摄取同疾病严重程度的相关性；通过29例不同程度PD患者的12月随访PET显像研究，评价了[18F]PBR06摄取同疾病进展的关系。.研究结果表明：[18F]PBR06制备的放射性化学产率为32±5%，放射化学纯度＞99%，质控检查和安全性评价检查均符合临床显像应用要求。受试者[18F]FP-DTBZ PET显像结果表明，PD患者脑中放射性摄取从壳核后背侧开始出现减低，并逐渐向前腹侧扩展。本研究开发了[18F]FP-DTBZ PET图像自动化分析模板，测定了正常人和PD患者尾状核和壳核区域的放射性摄取值，从而建立了用PET影像评价PD的方法。神经炎症[18F]PBR06 PET显像的横向对比发现，PD患者壳核区域放射性摄取显著高于正常对照（p=0.0414）；其他脑区放射性摄取略高于对照组，但未达到显著差异；PD患者脑中放射性摄取同UPDRS评分、MMSE评分和[18F]FP-DTBZ摄取无显著相关性。0和12个月随访纵向研究发现，PD患者脑中[18F]PBR06摄取未发生明显改变，患者UPDRS评分、MMSE评分和[18F]FP-DTBZ PET图像改变情况同[18F]PBR06摄取无显著相关性。结论：PD患者脑中存在以小胶质细胞激活为表现的神经炎症，但是在疾病发生后未见明显改变，与疾病进展也不存在显著相关性，因此进一步考察应重点应是PD发病之前或初期的神经炎症情况。本项目开发了[18F]FP-DTBZ和[18F]PBR06 PET显像两种影像学工具，其中前者已实现临床转化，后者已用于多种神经疾病的研究；项目结果为后续PD患者神经炎症研究提供了参考，因此本项目成果具有一定的应用价值。

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