Cyclophilin A对TLR介导的抗A型流感病毒天然免疫的调控机制

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基本信息

  • 批准号：
    31672531
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    62.0万
  • 负责人：
    孙蕾
  • 依托单位：
    中国科学院微生物研究所
  • 学科分类：
    C1804.兽医免疫学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Cyclophilin A (CypA) is a peptidyl-prolyl cis/trans isomerase with many biological functions. Our previous studies indicate that CypA inhibits influenza A virus replication by accelerating ubiquitin-proteasome degradation of M1 protein. We further discovered that CypA inhibits virus replication by promoting RIG-I-mediated type-I IFN production. TLR signaling pathway also participates in the innate immune response against influenza A virus. Our recent studies implied that CypA inhibited TLR signaling pathway, while the molecular mechanism is still unclear. In this proposal, we will further investigate the mechanism of how CypA regulates TLR-mediated immune response by using CypA-deficient cells, CypA knockout/transgenic mice, and CypA transgenic pig. We will also evaluate the antiviral function of CypA against influenza A virus in murine and porcine models. Our study will provide new insights of the roles of CypA in host antiviral innate immunity.
天然免疫反应是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线。Cyclophilin A（CypA，亲环素A）是一种肽基脯氨酰顺/反异构酶，具有多种生物学功能。我们的前期研究结果发现，CypA不仅能够通过促进A型流感病毒M1蛋白的泛素化降解来抑制病毒的复制，而且通过正调控RLR介导的I型干扰素的产生来抑制病毒的复制。TLR通路在宿主抗流感病毒天然免疫反应中同样发挥了重要作用。初步研究结果表明，CypA能够负调控TLR信号通路, 因此推测CypA可能是天然免疫反应的一个双向调控因子。然而，CypA对TLR介导的天然免疫反应的调控机制尚不清楚。本项目拟利用CypA敲除细胞系、敲除小鼠和转基因小鼠以及转基因猪，深入揭示CypA在TLR通路的作用靶点和作用机理，同时确定CypA在小鼠和猪的动物模型上抗A型流感病毒的能力，进而阐明CypA对TLR介导的抗流感病毒天然免疫的调控机制，为动物抗病毒育种提供理论依据。

结项摘要

天然免疫反应是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线。Cyclophilin A（CypA，亲环素A）是一种肽基脯氨酰顺/反异构酶，具有多种生物学功能。我们的前期研究结果发现，CypA不仅能够通过促进A型流感病毒M1蛋白的泛素化降解来抑制病毒的复制，而且通过正调控RLR介导的I型干扰素的产生来抑制病毒的复制。TLR通路在宿主抗流感病毒天然免疫反应中同样发挥了重要作用。本研究深入探索了CypA调控TLR介导的天然免疫信号通路的分子机制。我们发现CypA在TLR3通路中负调控I型干扰素的产生，抑制IκBα和p65的磷酸化。而且，CypA能够与p65相互作用，抑制p65的入核。这些研究结果表明，CypA能够通过与p65相互作用负调控TLR3介导的I 型干扰素的产生。同时，我们发现CypA不仅能够促进TLR4信号通路介导的pro IL-1β的产生，而且能够促进pro-IL-1β的降解。LPS诱导小鼠急性肺损伤的实验结果显示，CypA在肺损伤前期能促进炎症，但在肺损伤后期却能抑制炎症促进康复，而且与CypA调控的IL-1β的表达量正相关。本研究首次阐明了CypA作为一种平衡蛋白在TLR介导的天然免疫信号通路中的双向调控机制，更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫领域的功能，为抗病毒和抗炎症药物的研发提供了新的理论基础。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
A promising IFN-deficient system to manufacture IFN-sensitive influenza vaccine virus
一种有前途的干扰素缺陷系统，用于生产干扰素敏感的流感疫苗病毒
  • DOI：
    10.1186/s13012-017-0589-5
  • 发表时间：
    2017-05-12
  • 期刊：
    Frontiers in Cellular and Infection Microbiology
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Atkins L;Kelly MP;Littleford C;Leng G;Michie S
  • 通讯作者：
    Michie S
CypA regulates AIP4-mediated M1 ubiquitination of influenza A virus.
CypA 调节 AIP4 介导的甲型流感病毒 M1 泛素化。
  • DOI：
    10.1007/s12250-018-0058-6
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Virologica Sinica
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Madina Mahesutihan;Weinan Zheng;Liang Cui;Yun Li;Pengtao Jiao;Wenxian Yang;Wei Liu;Jing Li;Wenhui Fan;Limin Yang;Wenjun Liu;Lei Sun
  • 通讯作者：
    Lei Sun
Differential nucleocytoplasmic shuttling of the nucleoprotein of influenza a viruses and association with host tropism
甲型流感病毒核蛋白的差异核细胞质穿梭及其与宿主向性的关联
  • DOI：
    10.1111/cmi.12692
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Cellular Microbiology
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Jing Li;Weinan Zheng;Lidan Hou;Can Chen;Wenhui Fan;Hongren Qu;Jingwen Jiang;Jinhua Liu;George F. Gao;Jiyong Zhou;Lei Sun;Wenjun Liu
  • 通讯作者：
    Wenjun Liu
Naproxen Exhibits Broad Anti-influenza Virus Activity in Mice by Impeding Viral Nucleoprotein Nuclear Export
萘普生通过阻碍病毒核蛋白核输出在小鼠中表现出广泛的抗流感病毒活性
  • DOI：
    10.1016/j.celrep.2019.04.053
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Cell Reports
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Zheng Weinan;Fan Wenhui;Zhang Shuang;Jiao Pengtao;Shang Yingli;Cui Liang;Mahesutihan Madina;Li Jing;Wang Dayan;Gao George Fu;Sun Lei;Liu Wenjun
  • 通讯作者：
    Liu Wenjun
RIG-I敲除293T细胞系的建立及其对B型流感病毒复制的影响
  • DOI：
    10.13345/j.cjb.190176
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    生物工程学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    田璐;焦鹏涛;侯力丹;李芸;宋正宇;刘文军;范文辉;孙蕾
  • 通讯作者：
    孙蕾

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其他文献

媒体负面报道、审计定价与审计延迟
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    会计研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘笑霞;李明辉;孙蕾
  • 通讯作者：
    孙蕾
阿司匹林对人牙髓干细胞体外增殖、分化的影响及分子机制的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    牙体牙髓牙周病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙蕾;范晓敏;何文喜;张亚庆
  • 通讯作者：
    张亚庆
大前庭导水管耳聋4个家庭的临床特征及遗传病因学研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    交通医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙蕾;黄薇媛;李硕;陆赛男;张鲁平
  • 通讯作者：
    张鲁平
Monte Carlo模拟随机共聚高分子
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    化工学报，57(5), 2006: 1048-1054
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙蕾;彭昌军;刘洪来;胡英
  • 通讯作者：
    胡英
迷走张力评价及其改善方法
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    心脏杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王皓;孙蕾;赵美;臧伟进
  • 通讯作者：
    臧伟进

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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