细胞程序性坏死关键蛋白RIPK1/RIPK3泛素化调控机制的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31801163
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    27.0万
  • 负责人：
    李盈
  • 依托单位：
    中国科学院上海有机化学研究所
  • 学科分类：
    C0705.细胞衰老、死亡及自噬
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Necroptosis is a non-apoptotic form of cell death morphologically resembling necrosis but executes in a regulated approach. Necroptosis has been revealed to contribute to a variety of pathological consequences, including ischemia-reperfusion injury, stroke, inflammatory bowel diseases, viral infection, neurodegenerative diseases and cancers. The kinase inhibitors of RIPK1, which play essential role in necroptosis, are currently being tested in Phase I and Phase II clinical trials for Alzherimer’s Diseases, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Psoriasis, Rheumatoid Arthritis, Inflammatory Bowel Diseases, etc.. The mechanistic study of necroptosis in the past decade has been focused in the RIPK1/RIPK3 kinase and their substrates’ phosphorylation. More and more evidence suggests that ubiquitination is involved in the process of necroptosis as well. However the underlying mechanism is not fully understood yet. This project is proposed to characterize the sites and types of RIPK1/RIPK3 ubiquitination triggered during necroptosis and to identify E3 ligases and deubiquitinases mediating RIPK1/RIPK3 ubiquitination. Furthermore, we’ll investigate the functional significance of RIPK1/RIPK3 ubiquitination in necroptotic signaling, and the coordination between ubiquitination and phosphorylation. It’ll provide promising pathologic biomarkers or novel therapeutic targets for necroptosis-related diseases.
细胞程序性坏死是近些年细胞死亡领域的研究热点之一，与多种疾病密切相关。其中的关键调控因子RIPK1为神经退行性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等提供了一个非常有前景的治疗靶点，相应的激酶抑制剂正应用于相关疾病的临床试验中。以往关于程序性坏死的机制研究主要集中在RIPK1/RIPK3的激酶活性及磷酸化调控中，然而，越来越多的证据表明细胞程序性坏死的信号通路网络交错复杂，仍有许多重要的节点及调控机制有待发现。泛素化调控也广泛地参与了TNFα介导的细胞程序性坏死过程。本项目拟从泛素化入手，研究程序性坏死过程中关键蛋白RIPK1/RIPK3的泛素化位点及参与调控的泛素连接酶和去泛素化酶，并理解不同刺激下细胞泛素化状态的变化及其与磷酸化之间的相互影响。该项研究不仅有利于丰富程序性坏死的信号通路，并为相关的生理病理过程提供合理的调控机制和药物靶点。

结项摘要

细胞程序性坏死是近些年细胞死亡领域的研究热点之一，与多种疾病密切相关，其中的关键调控因子为相关疾病提供了非常有前景的治疗靶点。以往关于程序性坏死的机制研究主要集中在RIPK1/RIPK3的激酶活性及磷酸化调控中，然而越来越多的证据表明细胞程序性坏死的信号通路网络交错复杂，仍有许多重要的节点及调控机制有待发现，泛素化调控也广泛地参与了TNFα介导的细胞程序性坏死过程。本项目从泛素化入手，研究程序性坏死过程中关键蛋白的泛素化位点及参与调控的泛素连接酶和去泛素化酶，发现CUL3-KCTD12-RBX1泛素连接酶复合物和OTUB1去泛素化酶分别通过调控RIPK3 K282/K364位和K302位泛素化，促进了RIPK3的激酶活性，从而介导细胞程序性坏死的发生。该项研究表明RIPK3的泛素化状态的变化可以调控其磷酸化水平，不仅有利于丰富程序性坏死的信号通路，并为相关的生理病理过程提供合理的调控机制和药物靶点。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Development of potent and selective inhibitors targeting the papain-like protease of SARS-CoV-2.
开发针对 SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶的有效选择性抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.chembiol.2021.04.020
  • 发表时间：
    2021-06-17
  • 期刊：
    Cell chemical biology
  • 影响因子：
    8.6
  • 作者：
    Shan H;Liu J;Shen J;Dai J;Xu G;Lu K;Han C;Wang Y;Xu X;Tong Y;Xiang H;Ai Z;Zhuang G;Hu J;Zhang Z;Li Y;Pan L;Tan L
  • 通讯作者：
    Tan L
Discovery of a cooperative mode of inhibiting RIPK1 kinase.
抑制 RIPK1 激酶的协同模式的发现。
  • DOI：
    10.1038/s41421-021-00278-x
  • 发表时间：
    2021-06-01
  • 期刊：
    Cell discovery
  • 影响因子：
    33.5
  • 作者：
    Meng H;Wu G;Zhao X;Wang A;Li D;Tong Y;Jin T;Cao Y;Shan B;Hu S;Li Y;Pan L;Tian X;Wu P;Peng C;Yuan J;Li G;Tan L;Wang Z;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y

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基于西原加速模型的煤岩蠕变试验研究
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  • 通讯作者：
    李新莉

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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