CERKL敲除导致RPE吞噬障碍的分子机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31801041
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    于珊珊
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    C0604.表型、行为与疾病的遗传学基础
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

RP (retinitis pigmentosa) is a kind of eye genetic disease characterized by the progressive degeneration of photoreceptors which is one of the major causes of visual impairment and blindness. CERKL is an important RP/CRD pathogenic gene. However, its molecular mechanism for RP is still unclear. In our previous work, we constructed a CERKL knockout zebrafish by TALEN technology which showed similar symptoms to RP patients. Transmission electron microscopy (TEM) and cell phagocytic experiments revealed that knockout of CERKL induced RPE phagocytosis damage, accompanying a decrease in the level of Mertk. The results suggested that knockout of CERKL causes reduced Mertk level, destroying RPE phagocytosis which is the main cause of RP. In this project, we will further investigate the molecular pathway by which CERKL regulates phagocytosis, and analyze the specific molecular mechanism by which CERKL regulates Mertk, so as to reveal the new pathological mechanism of RP triggered by CERKL mutation.This project will not only clarify the new physiological function of CERKL in retinal and new mechanism of retinal phagocytosis, but also lay a good foundation for discovering the effective prevention and treatment of retinal degeneration by revealing the pathogenesis of retinal degeneration.
视网膜色素变性(RP)是一类由感光细胞退化引起的眼科遗传病，是人类视觉损伤和失明的重要原因。CERKL突变可导致RP/CRD，但其突变引起RP的分子机制尚不是非常清楚。在前期工作中，我们应用TALEN技术构建了CERKL敲除斑马鱼模型，发现其表现出与RP病人类似的表型；透射电镜检测以及细胞吞噬实验发现敲除CERKL导致RPE细胞吞噬障碍，并伴随Mertk显著下调，提示CERKL缺失可能通过下调Mertk导致吞噬障碍最终引起RP。本项目中，我们将进一步探讨CERKL调控吞噬的分子途径，深入分析CERKL调节Mertk的具体分子机制，从而揭示CERKL突变引发RP的新的病理机制。本项目不仅将阐明CERKL在视网膜中新的生理功能和视网膜吞噬的新的机制，而且可以通过揭示视网膜变性发病的病理机制，为发现视网膜变性的有效预防和治疗方法打下良好基础。

结项摘要

视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）是遗传性视觉损伤和失明最主要的原因之一，主要特征为感光细胞的退行性死亡。Cerkl是 2004 年被克隆的一个重要的 RP/CRD（cone-rod dystrophy） 致病基因，其突变可引起严重的视网膜退化现象。尽管对其进行了多方面的研究， 迄今为止，CERKL的生理学与病理学功能及其突变引起视网膜色素变性的分子机制尚不清楚， 建立合适的动物模型对于研究该基因功能显得尤为重要。.前期工作中我们应用cerkl基因敲除斑马鱼模型发现其表现出与RP病人类似的表型。斑马鱼中敲除cerkl导致RPE细胞吞噬障碍，可能是引起RP的原因。在视网膜中，一种非典型的自噬途径除了能够维持稳定的细胞内环境外，还能支持感光细胞外节的吞噬作用，并维持视色素水平。本项目应用cerkl-/-斑马鱼以及ARPE19细胞系，发现cerkl缺失导致视网膜自噬功能缺陷。应用药物促进ARPE19细胞自噬水平可显著提高细胞的生存能力，表明cerkl-/-斑马鱼中自噬水平的下降可能是导致感光细胞死亡的原因，同时也提示我们可通过药物处理促进自噬的方法提高感光细胞的生存能力，治疗视网膜色素变性。为进一步探索cerkl突变导致斑马鱼视网膜色素变性的原因，本项目对cerkl-/-斑马鱼脂滴水平进行检测发现严重的脂滴积累情况，且RPE细胞形态不规则，出现双核细胞。RNA-seq分析发现cerkl-/-斑马鱼差异表达基因显著富集于脂质代谢通路，提示我们cerkl突变可能造成脂滴积累与代谢缺陷，引发RPE功能障碍，进而导致RPE吞噬障碍。.本项目应用cerkl基因敲除斑马鱼模型、ARPE19细胞系，结合组织学观察、分子生物学与生物信息分析等手段，系统地阐明了cerkl突变引起视网膜色素变性的分子机制，为视网膜色素变性的治疗提供了理论基础和研究方向，具有重要的科学意义与临床价值。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CERKL regulates autophagy via the NAD-dependent deacetylase SIRT1.
CERKL 通过 NAD 依赖性脱乙酰酶 SIRT1 调节自噬
  • DOI：
    10.1080/15548627.2018.1520548
  • 发表时间：
    2019-03
  • 期刊：
    Autophagy
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Hu X;Lu Z;Yu S;Reilly J;Liu F;Jia D;Qin Y;Han S;Liu X;Qu Z;Lv Y;Li J;Huang Y;Jiang T;Jia H;Wang Q;Liu J;Shu X;Tang Z;Liu M
  • 通讯作者：
    Liu M
A large deletion spanning PITX2 and PANCR in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome
中国 Axenfeld-Rieger 综合征家系中 PITX2 和 PANCR 的大缺失
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Molecular Vision
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Qin Yayun;Gao Pang;Yu Shanshan;Li Jingzhen;Huang Yuwen;Jia Danna;Tang Zhaohui;Li Pengcheng;Liu Fei;Liu Mugen
  • 通讯作者：
    Liu Mugen
Deletion of the transmembrane protein Prom1b in zebrafish disrupts outer-segment morphogenesis and causes photoreceptor degeneration
斑马鱼跨膜蛋白 Prom1b 的缺失会破坏外节形态发生并导致光感受器变性
  • DOI：
    10.1074/jbc.ra119.008618
  • 发表时间：
    2019-09-20
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Lu, Zhaojing;Hu, Xuebin;Liu, Mugen
  • 通讯作者：
    Liu, Mugen
Prpf31 is essential for the survival and differentiation of retinal progenitor cells by modulating alternative splicing.
Prpf31 通过调节选择性剪接对于视网膜祖细胞的存活和分化至关重要
  • DOI：
    10.1093/nar/gkab003
  • 发表时间：
    2021-02-26
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Li J;Liu F;Lv Y;Sun K;Zhao Y;Reilly J;Zhang Y;Tu J;Yu S;Liu X;Qin Y;Huang Y;Gao P;Jia D;Chen X;Han Y;Shu X;Luo D;Tang Z;Liu M
  • 通讯作者：
    Liu M
BCAS2 is essential for hematopoietic stem and progenitor cell maintenance during zebrafish embryogenesis
BCAS2 对于斑马鱼胚胎发生过程中造血干细胞和祖细胞的维持至关重要
  • DOI：
    10.1182/blood-2018-09-876599
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Blood
  • 影响因子：
    20.3
  • 作者：
    Yu Shanshan;Jiang Tao;Jia Danna;Han Yundiao;Liu Fei;Huang Yuwen;Qu Zhen;Zhao Yuntong;Tu Jiayi;Lv Yuexia;Li Jingzhen;Hu Xuebin;Lu Zhaojing;Han Shanshan;Qin Yayun;Liu Xiliang;Xie Shanglun;Wang Qing K.;Tang Zhaohui;Luo Daji;Liu Mugen
  • 通讯作者：
    Liu Mugen

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

泡状视网膜脱离临床特征及病因学分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    南方医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    潘晓燕;于珊珊;易长贤;杨晖;李春梅
  • 通讯作者：
    李春梅
肾间质纤维化氧化应激相关信号通路与中医药研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中医药学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    罗珊;宋立群;马晓鹏;盛紫阳;于珊珊;楚鎏慈;贠捷
  • 通讯作者：
    贠捷
Genome sequencing of strain Cellulosimicrobium sp. TH-20 with ginseng biotransformation ability
Cellulosimicrobium sp. 菌株的基因组测序。
  • DOI：
    10.1007/s13205-017-0850-2
  • 发表时间：
    2017-07
  • 期刊：
    3 biotech
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    郑飞;张维;初晓丹;戴雨霖;李晶;赵幻希;文连奎;越皓;于珊珊
  • 通讯作者：
    于珊珊
Clinical Characteristics of Contralateral Fellow Eyes in Patients with Familial Exudative Vitreoretinopathy-associated Rhegmatogenous Retinal Detachment
家族性渗出性玻璃体视网膜病变相关孔源性视网膜脱离患者对侧同侧眼的临床特征
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中山大学学报(医学科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨宇;袁敏而;于珊珊;闫宏;李加青;吕林;丁小燕
  • 通讯作者：
    丁小燕
莱茵衣藻基因组文库的构建
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    生物技术通报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王潮岗;陈爱娜;胡章立;于珊珊
  • 通讯作者：
    于珊珊

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码