LncRSPH9-4调控致脑膜炎大肠杆菌破坏血脑屏障的作用机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31772736
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    62.0万
  • 负责人：
    王湘如
  • 依托单位：
    华中农业大学
  • 学科分类：
    C1803.兽医细菌及其他微生物学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Extraintestinal pathogenic Escherichia coli (ExPEC) possesses the ability to colonize multiple extraintestinal tissues and cause severe infections in human and animals, and has been recognized as an important zoonotic E. coli population which threatening livestock breeding and public health. Meningitic E. coli is an important population of ExPEC strains, but the mechanisms of meningitic E. coli invading host brain and causing blood-brain barrier disruption are poorly understood. Our previous lncRNA transcriptomics analysis revealed an unknown and significantly increased lncRNA, lncRSPH9-4, in response to meningitic E. coli infection. And the lncRSPH9-4 was shown to be positively associated with the expression of vascular endothelial growth factor A (VEGFA), suggesting an involvement of lncRSPH9-4 in meningitic E. coli penetration of the blood-brain barrier through influencing the expression of VEGFA. However, the specific roles of lncRSPH9-4 were unclear. In current study, we are going to characterize the full sequence and features of lncRSPH9-4, and explore the roles as well as the mechanism of lncRSPH9-4 in meningitic E. coli-induced blood-brain barrier disruption. Together, this study will lay foundation for better elucidating the mechanism of meningitic E. coli invasion of host brain, and provide the novel therapeutic targets as well as strategies for protecting blood-brain barrier and preventing the occurrence of bacterial meningitis.
肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）能定殖于人和多种动物肠道外组织而引发严重感染，极大危害畜禽养殖和人类公共卫生。致脑膜炎E. coli是ExPEC中十分重要的一类，但其导致宿主血脑屏障破坏的机制仍有待阐明。我们前期转录组学测序发现一条功能未知，并在致脑膜炎E. coli感染后显著上调的LncRNA--LncRSPH9-4。初步分析表明LncRSPH9-4与血管内皮生长因子A（VEGFA）呈现显著的正调控关系，提示该LncRSPH9-4可能通过调控VEGFA参与菌株入侵血脑屏障这一过程，但该LncRNA具体的功能尚不清楚。本研究拟进一步对该LncRNA的全长序列及特征进行解析，通过过表达和干扰/敲除的手段探究LncRSPH9-4在菌株感染破坏血脑屏障中的作用并解析其机制，为全面揭示致脑膜炎E.coli入侵宿主脑组织的机制奠定基础，同时为有效预防细菌性脑膜炎的发生寻找新的药物靶标和防控策略。

结项摘要

细菌性脑膜炎是一种严重威胁生命健康的中枢神经系统感染。致脑膜炎大肠杆菌（E. coli）是最常见的引发脑膜炎的革兰氏阴性致病菌，其致病过程主要包括在外周血持续存在形成菌血症，穿透血脑屏障（BBB）诱导局部炎症，增加BBB通透性并引起严重的中枢炎症反应。近年来有大量研究表明lncRNA参与很多脑部疾病的调控过程，我们前期研究表明致脑膜炎E. coli可诱导人脑微血管内皮细胞（hBMECs）中大量lncRNAs的差异表达，但这些差异lncRNAs在E. coli脑膜炎过程中的作用及调控机制研究鲜有报道。基于前期转录组学测序结果，我们对以lncRSPH9-4为代表的lncRNA在BBB破坏以及诱发中枢炎症中的分子机制展开了系统研究。我们发现，E. coli诱导lncRSPH9-4在hBMECs中上调表达，过表达lncRSPH9-4引起hBMECs细胞通透性增加，导致BBB完整性破坏。通过进一步的RNA-seq分析，我们鉴定到miR-17-5p可以与lncRSPH9-4以及MMP3的3’ UTR区域结合，过量表达的lncRSPH9-4可竞争性吸附miR-17-5p以阻断miR-17-5p对MMP3的下调，由此引起的MMP3上调最终导致hBMECs中紧密连接的破坏及屏障细胞间通透性增大。与此同时，为了更加系统解析lncRNA在E. coli突破BBB中的作用，我们从前期组学结果中选择了另外两条lncRNA—lncC11orf54-1和DDIT4-AS1，探究了其在E. coli感染中对中枢炎症反应的调控作用。在E. coli感染的hBMECs中，lncC11orf54-1会被切割产生成熟体mgU2-30，mgU2-30作为正调控因子参与IRAK1-NF-κB信号通路，促进下游炎性细胞因子的分泌。在星形胶质细胞中，E. coli诱导的DDIT4-AS1可以与其母源基因DDIT4形成RNA二聚体提高DDIT4的稳定性，从而进一步激活下游 NF-κB通路发挥促炎效应。综上，本项目重点阐明了包括lncRSPH9-4在内的lncRNA在致脑膜炎E. coli入侵并破坏BBB和诱导中枢炎症过程中的调控作用及分子机制。上述感染过程中参与调控BBB通透性和中枢炎症反应的关键lncRNA分子将有望作为细菌性脑膜炎诊断及治疗中的重要分子靶标。

项目成果

期刊论文数量（21）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Meningitic Escherichia coli Induction of ANGPTL4 in Brain Microvascular Endothelial Cells Contributes to Blood-Brain Barrier Disruption via ARHGAP5/RhoA/MYL5 Signaling Cascade
脑膜炎大肠杆菌在脑微血管内皮细胞中诱导 ANGPTL4 通过 ARHGAP5/RhoA/MYL5 信号级联破坏血脑屏障
  • DOI：
    10.3390/pathogens8040254
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Pathogens
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Liu Lu;Li Jixuan;Huo Dong;Peng Zhong;Yang Ruicheng;Fu Jiyang;Xu Bojie;Yang Bo;Chen Huanchun;Wang Xiangru
  • 通讯作者：
    Wang Xiangru
circ_2858 Helps Blood-Brain Barrier Disruption by Increasing VEGFA via Sponging miR-93-5p during Escherichia coli Meningitis
circ_2858 在大肠杆菌脑膜炎期间通过海绵 miR-93-5p 增加 VEGFA，从而帮助破坏血脑屏障
  • DOI：
    10.1016/j.omtn.2020.09.034
  • 发表时间：
    2020-12-04
  • 期刊：
    Molecular Therapy - Nucleic Acids
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang R;Chen J;Xu B;Yang B;Fu J;Xiao S;Tan C;Chen H;Wang X
  • 通讯作者：
    Wang X
New insights into meningitic Escherichia coli infection of brain microvascular endothelial cells from quantitative proteomics analysis
定量蛋白质组学分析脑膜炎大肠杆菌感染脑微血管内皮细胞的新见解
  • DOI：
    10.1186/s12974-018-1325-z
  • 发表时间：
    2018-10-19
  • 期刊：
    Journal of Neuroinflammation
  • 影响因子：
    9.3
  • 作者：
    Liu WT;Lv YJ;Yang RC;Fu JY;Liu L;Wang H;Cao Q;Tan C;Chen HC;Wang XR
  • 通讯作者：
    Wang XR
Transactivated Epidermal Growth Factor Receptor Recruitment of alpha-actinin-4 From F-actin Contributes to Invasion of Brain Microvascular Endothelial Cells by Meningitic Escherichia coli
反式激活表皮生长因子受体从 F-肌动蛋白中招募 α-肌动蛋白-4 有助于脑膜炎大肠杆菌入侵脑微血管内皮细胞
  • DOI：
    10.3389/fcimb.2018.00448
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Frontiers in Cellular and Infection Microbiology
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Fu Jiyang;Li Liang;Yang Xiaopei;Yang Ruicheng;Amjad Nouman;Liu Lu;Tan Chen;Chen Huanchun;Wang Xiangru
  • 通讯作者：
    Wang Xiangru
Resveratrol Attenuates Meningitic Escherichia coli-Mediated Blood-Brain Barrier Disruption
白藜芦醇减轻脑膜炎大肠杆菌介导的血脑屏障破坏
  • DOI：
    10.1021/acsinfecdis.0c00564
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    ACS Infectious Diseases
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Yang Ruicheng;Lv Yujin;Miao Ling;Zhang Huipeng;Qu Xinyi;Chen Jiaqi;Xu Bojie;Yang Bo;Fu Jiyang;Tan Chen;Chen Huanchun;Wang Xiangru
  • 通讯作者：
    Wang Xiangru

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其他文献

细菌性脑膜炎概述
  • DOI：
    10.12138/j.issn.1671-9638.20227920
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    中国感染控制杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    彭忠;李春辉;陈焕春;王湘如
  • 通讯作者：
    王湘如
副猪嗜血杆菌细胞致死膨胀毒素的细胞毒性研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    畜牧兽医学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈西;王湘如;徐晓娟;郭凤娟;陈焕春;蔡旭旺
  • 通讯作者：
    蔡旭旺

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EGFR在肠外致病性大肠杆菌突破宿主血脑屏障中的作用及其机制研究
  • 批准号：
    31502062
  • 批准年份：
    2015
  • 资助金额：
    20.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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