Apelin/APJ系统调控动脉钙化的模式和机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81370968
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    单鹏飞
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0712.骨转换、骨代谢异常及钙磷代谢异常
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Arterial calcification is a complicated, actively regulated process of mineralization in vessel wall that is similar to bone formation and remodeling. Osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells (VSMCs) is the important pathological basic change. Apelin can block Ang II actions in atherosclerosis and abdominal aortic aneurysm formation by increasing NO production and inhibiting Ang II cellular signaling. Our previous study showed that apelin inhibited the osteoblastic differentiation of VSMCs through the APJ/ERK and APJ/PI3-K/AKT signaling pathway. Those indicate that Apelin/APJ system could regulate the formation of arterial calcification. In this study, we explore the efficiency of low expression and over expression of Apelin/APJ on the osteoblastic differentiation of VSMCs, by using Real-time PCR, western blot, a recombinant adenovirus vector, gene transfection, and siRNA interference in two classic artery calcification cell models; And explored the potential mechanism including Cbfα1、AP-1 and MAPK pathway.Secondly, we evaluate the occurrence and development of arterial calcification in Apelin and APJ knockout mice. In addition, using OPG(-/-) mice as the artery calcification animal model,explore the effect and potential mechanisms of the Apelin, APJ over expression and gene knockout on arterial calcification. The aim of this study is to reveal new pathogenetic mechanisms and find new potential target of Apelin/APJ system for prevention of arterial calcification.
动脉钙化是血管壁发生的类骨形成的主动调节过程，血管平滑肌细胞向成骨细胞表型分化是其重要的病理基础。Apelin可以抑制血管紧张素II导致的ApoE(-/-)小鼠动脉粥样硬化和腹主动脉瘤的形成。我们研究发现Apelin通过与其受体APJ结合，抑制血管平滑肌细胞向成骨细胞表型分化,提示Apelin/APJ调控动脉钙化的发生发展。本研究采用经典的动脉钙化细胞模型，通过重组腺病毒载体和RNA干扰方法研究低表达和过表达的Apelin/APJ对VSMCs向成骨细胞分化的影响，并对Cbfα1、AP-1 及MAPK 等分化信号通路进行探讨，阐明其调控的作用机制；探索Apelin(-/-)和APJ(-/-)小鼠动脉钙化的发生发展；采用OPG(-/-)小鼠为动脉钙化动物模型，研究Apelin、APJ过表达以及基因敲除对OPG(-/-)小鼠动脉钙化的影响，揭示动脉钙化新的发病机制，为动脉钙化防治提新的作用靶点。

结项摘要

（1）血管钙化（VC）是血管平滑肌细胞（VSMC）向成骨细胞表型分化的结果，是心血管疾病发病和死亡的主要危险因素。Apelin是孤儿G蛋白偶联受体(APJ)的内源性配体。Apelin对心血管系统的保护作用，但Apelin对VC的影响及机制尚未阐明。以碱性磷酸酶（ALP）和骨钙素作为钙化型血管平滑肌细胞（CVSMCs）向成骨细胞分化的标记物。通过细胞外信号调节激酶（ERK）抑制剂PD98059，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K抑制剂LY294002）和APJ siRNA研究信号通路。结果表明：Apelin抑制CVSMCs的ALP活性，骨钙素分泌和矿化结节的形成。采用SiRNA干扰抑制APJ表达，可以抑制Apelin激活CVSMCs的ERK和Akt活性。此外，抑制APJ的表达，抑制ERK和PI3-K的活性，可以消除Apelin对ALP活性的抑制作用。采用CRISPR/Cas9靶向敲除APLN基因，获得APLN基因敲除（Apelin-/-）小鼠。采用维生素D肌肉注射建立VC模型，发现Apelin-/-小鼠主动脉钙化明显严重于野生型小鼠。研究结果表明Apelin通过APJ / ERK和APJ / PI3-K/Akt信号通路，抑制成骨细胞分化的CVSMCs，Apelin基因敲除加重小鼠主动脉动脉钙化，Apelin基因过表达是否逆转动脉钙化还在进一步研究中。我们的研究提示Apelin/APJ系统在动脉钙化中起重要作用，是动脉钙化防治的潜在新靶点。（2）VC是动脉粥样硬化疾病严重程度的标志物。但到目前为止，还没有明确治疗策略来防治VC。我们采用给OPG -/-的小鼠每天皮下注射肽激动剂（GHRH-A）（MR409）连续4周，接受干预的小鼠主动脉钙化明显减轻。在人和小鼠动脉来源的平滑肌细胞（SMCs）中研究机制，表明GHRH-A控制SMCs骨生成是通过PKA和NF-κB（P65）交互作用，抑制ROS产生和Runx2基因和碱性磷酸酶表达，从而阻断炎症介导的成骨作用。GHRH-A具有防治动脉钙化的潜在应用价值。（3）下肢动脉缺血以动脉硬化性闭塞症、血栓闭塞性脉管炎最常见，是截肢的主要危险因素。我们探索性开展OPG/RANK/RANKL系统在下肢缺血中的研究。采用肢股动脉结扎为缺血模型，和野生型小鼠相比，OPG-/-小鼠毛细血管和小动脉密度低，下肢血流恢复慢，灌注情况差，下肢缺血损伤更严重

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
Type 2 Diabetes Mellitus and Macrovascular Complications.
2 型糖尿病和大血管并发症。
  • DOI：
    10.1155/2017/4301461
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    International journal of endocrinology
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Shan PF;Li Q;Khamaisi M;Qiang GF
  • 通讯作者：
    Qiang GF
Comment on Gagnum et al. Long-term Mortality and End-Stage Renal Disease in a Type 1 Diabetes Population Diagnosed at Age 15-29 Years in Norway. Diabetes Care 2017;40:38-45.
对 Gagnum 等人的评论
  • DOI：
    10.2337/dc17-0420
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Diabetes Care
  • 影响因子：
    16.2
  • 作者：
    Xue Sun;Peng-Fei Shan;Yue Ding;Hualiang Yu;Zhen-Ya Song
  • 通讯作者：
    Zhen-Ya Song
Carotid atherosclerosis and its relationship to coronary heart disease and stroke risk in patients with type 2 diabetes mellitus.
2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化及其与冠心病和脑卒中风险的关系
  • DOI：
    10.1097/md.0000000000008151
  • 发表时间：
    2017-09
  • 期刊：
    Medicine
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    Wu Y;He J;Sun X;Zhao YM;Lou HY;Ji XL;Pang XH;Shan LZ;Kang YX;Xu J;Zhang SZ;Wang YJ;Ren YZ;Shan PF
  • 通讯作者：
    Shan PF
Effects of Insulin Glargine and Liraglutide Therapy on Liver Fat as Measured by Magnetic Resonance in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Trial. Diabetes Care 2015;38:1339-1346
通过磁共振测量甘精胰岛素和利拉鲁肽治疗对 2 型糖尿病患者肝脏脂肪的影响：一项随机试验。
  • DOI：
    10.2337/dc15-0887
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Diabetes Care
  • 影响因子：
    16.2
  • 作者：
    Shan Peng-Fei;Ji Xiao-li;Wang Liuhong;Li Ping;Ren Yue-Zhong
  • 通讯作者：
    Ren Yue-Zhong
2型糖尿病患者合并代谢综合征增加Framingham心血管评分
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    浙江大学学报（医学版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    姚美芳;孙雪;韩珏;屠伊娜;何洁;赵一鸣;楼寒钰;庞晓虹;曾文衡;张松照;单鹏飞
  • 通讯作者：
    单鹏飞

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    都书禹
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
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    --
  • 作者：
    来兴平;单鹏飞;郑建伟;曹建涛;崔峰;王春龙
  • 通讯作者：
    王春龙

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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