高活性苯并二吡咯类抗肿瘤抗生素的生物合成与新化合物挖掘

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31870034
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    59.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0103.微生物组学与代谢
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The benzodipyrrole natural products are novel antitumor antibiotics, including yatakemycin (YTM), CC-1065 and duocarmycins, which all possess highly potent cytotoxicity. The duocarmycin-derived antibody drug conjugate MDX-1203 has entered Phase I clinical trials for treating non-Hodgkin lymphoma and renal cell carcinoma. Our group has cloned the biosynthetic gene clusters (BGCs) of YTM and CC-1065, and elucidated the biosynthetic mechanism of the cyclopropyl pharmacophore and the self-resistance mechanism for the producers. Because these natural products are novel compounds, there are still many biosynthetic steps to be elucidated. For example, (1) our recent feeding experiments showed that the origin of the YTM backbone was different from that of CC-1065, so what is the precursor origin for YTM ? (2) The YTM structure indicates that there are four unique methylation steps, however, only two methyltransferases are encoded by the YTM cluster, so where are the rest ones ? (3) How is the sulfur atom incorporated into YTM ? Besides, there are many potential benzodipyrrole BGCs in the DNA databases, so what compounds do they encode ? If these scientific questions are resolved, it will be greatly helpful to engineer and harness these novel highly potent compounds, and also to supply a green sustainable source of new warhead molecules for antibody drug conjugates.
苯并二吡咯类天然产物是一种新型的抗肿瘤抗生素,包括谷田霉素(YTM)、CC-1065和多卡霉素,具有极高的细胞毒性活性。由多卡霉素发展的抗体药物偶联分子MDX-1203已进入临床Ⅰ期研究,治疗非霍奇金淋巴瘤和肾细胞癌。我们前期克隆了YTM和CC-1065的生物合成基因簇,阐明了药效团环丙基的酶催化过程和菌体的自抗性机制,但是还有许多重要的生物合成问题没有得到解决。例如,(1)喂养实验表明YTM骨架合成方式不同于CC-1065,那么YTM的骨架来源是什么?(2)YTM合成需要4种甲基化修饰,而其基因簇仅有2个甲基化酶基因,那么其他基因在哪里?(3)YTM的硫原子是如何参入的?此外,生物信息学分析发现DNA数据库有新的苯并二吡咯类化合物生物合成基因簇,那么它们编码的产物是什么?因此,本项目将致力于解决这些科学问题,为改造和利用这类高活性化合物和为抗体药物偶联分子研发提供更多的弹头分子奠定基础。

结项摘要

苯并二吡咯类天然产物是一种新型的抗肿瘤抗生素,目前成员包括谷田霉素(YTM)、CC-1065和多卡霉素,都具有极高的细胞毒性活性,因在抗体药物偶联分子研发中可作为潜在的弹头分子而具有重要的应用研究价值。我们前期克隆了YTM和CC-1065的生物合成基因簇,阐明了药效团环丙基的酶催化过程和菌体的自抗性机制,但是还有许多重要的生物合成步骤没有得到解决。此外,通过生物信息学分析发现DNA数据库中有新的苯并二吡咯类化合物生物合成基因簇,那么它们编码的产物是什么?在本项目实施过程中,我们通过不同同位素标记前体喂养发现YTM中苯并二吡咯的形成不经过莽草酸途径,也不通过聚酮合成途径,并且吡咯环来源于甘氨酸,也不同于胆色素原的形成,而苯环中仅有两对碳原子来源于葡萄糖的1、2位(或5、6位);甲基和环丙基来源于甲硫氨酸中的甲基。这些实验结果暗示YTM中苯并二吡咯的模块组装模式完全不同于CC-1065的组装模式。但目前仍有若干碳原子的来源不清楚,还需要进一步深入研究。在本源菌株中激活基因簇的策略失败后,我们便通过异源表达策略挖掘苯并二吡咯类化合物。为了克隆相关基因簇,我们自主开发了基于CRISPR-Cas12a/TAR的大片段基因簇直接克隆技术(ACQUIRE),目前已利用此直接克隆技术成功克隆了SHJG_8481 - SHJG_8515,从而为接下来挖掘新的苯并二吡咯类化合物奠定坚实的基础。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Recent advances in HemN-like radical S-adenosyl-l-methionine enzyme-catalyzed reactions
HemN样自由基S-腺苷-L-甲硫氨酸酶催化反应的最新进展
  • DOI:
    10.1039/c9np00032a
  • 发表时间:
    2020-01-01
  • 期刊:
    NATURAL PRODUCT REPORTS
  • 影响因子:
    11.9
  • 作者:
    Jin, Wen-Bing;Wu, Sheng;Tang, Gong-Li
  • 通讯作者:
    Tang, Gong-Li

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其他文献

钢与再生混凝土组合结构及构件的研究进展
  • DOI:
    10.13206/j.gjg201801008
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    钢结构
  • 影响因子:
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  • 作者:
    刘坚;刘威;刘将;张德福;袁华;翟双胜
  • 通讯作者:
    翟双胜
改进 RCPR的人脸对齐方法
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    电视技术
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    莫建文;彭倜;袁华;张彤
  • 通讯作者:
    张彤
基于站点资源的主题提取算法
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    清华大学学报(自然科学版) 2005年第45卷第S1期1738-1742页
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    郭立山;董守斌;袁华
  • 通讯作者:
    袁华
钢管约束型钢再生混凝土的研究进展和展望
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    混凝土
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  • 作者:
    刘坚;袁华;翟双胜;刘威
  • 通讯作者:
    刘威
情境化教学法和PBL教学法在大学有机实验课程中的应用——以蒸馏、分馏及沸点的测定为例
  • DOI:
    10.16791/j.cnki.sjg.2021.06.046
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    袁华

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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