溶酶体ATP酶ATP13A2在帕金森氏病运动及行为障碍中的作用机制

Parkinson’s disease (PD) is a common neurodegenerative disorder characteristic of motor and behavioral dysfunctions. The mechanisms mediating the onsets of motor and behavior abnormalities via interactions between environmental factors, genetic elements and ATP13A2 transporter remain largely unknown. This project aims to elucidate the pathways whereby ATP13A2 deficiency leads to the pathologic phenotypes including motor deficit and impulse control disorder (ICD). With a combination of genetic targeting, photogenetics and molecular biochemical approaches, focus will be laid on effects of the altered lysosomal transports due to ATP13A2 deficiency on gene expression, molecular interactive networks, deposition of α-synuclein aggregates and the degenerative consequences of particular neurons responsible for the motor and ICD phenotypes. Elucidation of the molecular and neuronal specifications in ATP13A2 insufficiency will provide fundamental basis for mechanisms and strategies of applicable inquisition and intervention in PD ICD.

帕金森氏病（PD）运动障碍与黑质及纹状体功能丧失有关，但高达50%的PD患者有行为异常，其病因和机理尚有待阐明。我们在前期工作中首次发现，溶酶体跨膜运转机器ATP13A2（亦称PARK9）负责运转细胞质中的锰离子到溶酶体，缺乏ATP13A2导致细胞质中锰离子增多，小鼠脑组织出现选择性神经元变性，表现为与增龄及应激反应相关的运动和行为管控障碍。本研究拟利用基因敲除小鼠模型、细胞生物学及生物化学相结合的方法，阐明引起冲动控制障碍的特异性神经元及其调节神经环路，梳理溶酶体等跨膜运转障碍底物特异性和代偿调控机制，鉴别ATP13A2在跨膜运转中结构与功能的关系，解析ATP13A2上下游分子互作网络中的关键节点，从而揭示PD运动障碍与行为异常的内在联系、遗传学基础以及环境调节因子，为建立相关预警检测方法和靶向干预手段奠定基础。

神经退行性疾病帕金森氏病（Parkinson’s disease, PD）在65岁和80岁以上老年人群中的发病率分别为1%和5%，但其发病机制一直不清楚。本项目聚焦溶酶体蛋白ATP13A2的功能及其在PD中的作用。我们首次发现ATP13A2的直接底物是鞘脂中的鞘磷脂（SM），其功能是介导鞘磷脂跨膜翻转。这种特异性的运转体功能需要一些列的SM结合位点，形成SM在溶酶体膜中的运转通道。首先，ATP13A2的N端存在一个SM的招募结构，招募的SM被运转到位于质膜溶酶体腔面的位点1，再到位点2、及反转前停靠位点3，然后通过ATP水解，将SM反转到溶酶体膜的细胞质一侧。这种SM的翻转是垂直、不联系，一个ATP13A2结合高达10个SM，每分钟通过ATP水解翻转2个以上的分子。如ATP13A2突变，SM翻转障碍，导致鞘磷脂跨膜运转循环受阻，引起溶酶体贮积。SM在溶酶体中贮积导致其分解产生神经酰胺，神经酰胺泛滥溢出长生对细胞的毒性作用。此外，SM减少诱发神经节苷脂单唾液酸（GM）降解产生葡萄糖基神经酰胺（GluCer）和乳糖神经酰胺（Lacer），而ATP13A2过度表达则降低了神经酰胺并增加了神经节苷脂水平。针对ATP13A2突变引起脑鞘脂分解代谢紊乱，动物共济失调运动障碍、及过度交配冲动行为，我们研究了靶向由ATP13A2突变引起的SM缺乏、及神经酰胺（Cer）积累导致的神经冲动异常和运动麻痹。通过使用ATP13A2缺乏的细胞和小鼠模型，我们筛选了可能对鞘脂分解代谢有抑制作用的药物，发现impulsin F1是一种抑制鞘磷脂mei1的小分子，口服impulsin F1（0.5mg/kg/天，5天）可显著纠正雄性小鼠过度求偶和交配性行为，抑制雌性动物的过度修饰行为。并且，impulsin F1改善动物在旋转棒检测中的运动能力丧失，提高了ATP13A2缺陷小鼠的运动能力。因此， ATP13A2缺陷引起的运动和冲动控制缺陷，以及蜡样脂褐素的积聚和轴突撕脱，可以通过靶向神经鞘脂分解代谢紊乱来挽救，这表明impulsin F1在治疗ATP13A2缺陷引起的运动行为障碍方面具有潜在临床应用价值。

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