ANGPTL4基于糖脂代谢调控对CD8+T和巨噬细胞活性的影响及其机制

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基本信息

  • 批准号：
    81873866
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    肖炜明
  • 依托单位：
    扬州大学
  • 学科分类：
    H1103.免疫调节异常
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4), as an important member of angiopoietin-like protein family, regulates the glycolipid metabolism and is associated with the development of inflammation and tumor. Our study group previously found that frequencies and activities of CD8+ T cells and M1 macrophages in spleens of ANGPTL4-/- mice were significantly increased. Meanwhile, Glut1 and HK II of the key glycolysis molecules were higher expressed in CD8+ T cells of ANGPTL4-/- mice. However, whether ANGPTL4 can directly affect the function of CD8+ T cells and macrophages through regulating glycolipid metabolism remains further detailed study. Firstly, this project is to determine whether ANGPTL4 can directly regulate the function of CD8+ T cells and macrophages based on the ANGPTL4-/- mice and the stimulation of recombinant ANGPTL4 protein. Then we observe how ANGPTL4 changes the glycolipid metabolism of CD8+ T cells and macrophages and thus affects the function of two immune cells. Whether functional variations of CD8+ T cells and macrophages regulated by ANGPTL4 are involved in inflammation is also analyzed. Finally, molecular mechanisms of metabolic reprogramming in CD8+ T cells and macrophages induced by ANGPTL4 are investigated. The completion of this project will provide an important strategy for development of the ANGPTL4-based biological agents for interfering inflammation.
ANGPTL4作为血管生成素样蛋白家族重要成员之一，具有调节糖脂代谢活性，与炎症和肿瘤发病有关。课题组通过引进ANGPTL4-/-小鼠，发现该小鼠脾脏CD8+T和M1型巨噬细胞的频率和活性均明显升高，且CD8+T细胞糖酵解关键分子Glut1和HKII表达上调。然而，ANGPTL4是否通过调节糖脂代谢而直接影响CD8+T和巨噬细胞功能的作用及机制期待深入研究。本项目首先基于ANGPTL4-/-小鼠和重组ANGPTL4蛋白刺激，明确ANGPTL4可否直接调节CD8+T和巨噬细胞的功能；然后观察ANGPTL4如何改变CD8+T和巨噬细胞的糖脂代谢方式而影响两种免疫细胞功能；并分析ANGPTL4调控的CD8+T和巨噬细胞活性改变是否参与炎症过程；最后深入探讨ANGPTL4调控CD8+T和巨噬细胞发生代谢重塑的分子机制。本项目的完成将为研发基于ANGPTL4的生物制剂用于炎症干预提供重要策略。

结项摘要

ANGPTL4作为一种分泌型代谢调节糖蛋白，其在巨噬细胞和CD8+T细胞的代谢作用机制，目前尚不清楚。.本项目基于ANGPTL4-/-小鼠和ANGPTL4重组蛋白刺激，明确ANGPTL4是否引起代谢方式的改变影响CD8+T和巨噬细胞的功能，探讨该调节作用在炎症性肠病和结直肠癌的意义，阐明其潜在相关分子机制。.结果显示ANGPTL4缺失可促进CD8+T和巨噬细胞的产生，外源性给予rANGPTL4可抑制CD8+T细胞的活性，对巨噬细胞无明显影响；巨噬细胞中ANGPTL4缺失可诱导胞内脂肪酸代谢重编程，引起内质网应激和炎症反应；ANGPTL4缺失通过代谢重编程增强CD8+T细胞的活性从而延缓肿瘤进展，其机制依赖于PKC-LKB1-AMPK-mTOR信号轴的调控；增加ANGPTL4可抑制CD8+T细胞活性，从而改善炎症性肠病。.本研究揭示在肿瘤微环境或肠道炎症状态下，CD8+T/巨噬细胞内ANGPTL4的表达发生动态变化，引起代谢重编程，从而调节CD8+T/巨噬细胞的生物学活性。提示干预ANGPTL4的分泌可用于治疗结直肠癌和炎症性肠病。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Astilbin Activates the Reactive Oxidative Species/PPARγ Pathway to Suppress Effector CD4(+) T Cell Activities via Direct Binding With Cytochrome P450 1B1.
落新妇苷通过与细胞色素 P450 1B1 直接结合激活反应性氧化物质/PPARγ 途径来抑制效应 CD4 T 细胞活性
  • DOI：
    10.3389/fphar.2022.848957
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Ding, Shizhen;Lu, Guotao;Wang, Biying;Xiang, Jie;Hu, Chunxia;Lin, Zhijie;Ding, Yanbing;Xiao, Weiming;Gong, Weijuan
  • 通讯作者：
    Gong, Weijuan
Astilbin combined with lipopolysaccharide induces IL-10-producing regulatory B cells via the STAT3 signalling pathway
落新妇苷联合脂多糖通过STAT3信号通路诱导产生IL-10的调节性B细胞
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2020.110450
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Biomedicine & Pharmacotherapy
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Yemin Xu;Keyan Wu;Sen Han;Shizhen Ding;Guotao Lu;Zhijie Lin;Yu Zhang;Weiming Xiao;Weijuan Gong;Yanbing Ding;Bin Deng
  • 通讯作者：
    Bin Deng
Increased angiopoietin-like 4 expression ameliorates inflammatory bowel diseases via suppressing CD8+ T cell activities
血管生成素样 4 表达增加通过抑制 CD8 T 细胞活性改善炎症性肠病
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2022.03.153
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Xiaoyuan Zhang;Jing Tu;Shizhen Ding;Mei Wang;Yanbing Ding;Zhijie Lin;Guotao Lu;Weiming Xiao;Weijuan Gong
  • 通讯作者：
    Weijuan Gong
High Expression of Angiopoietin-like Protein 4 in Advanced Colorectal Cancer and its Association with Regulatory T Cells and M2 Macrophages
血管生成素样蛋白4在晚期结直肠癌中的高表达及其与调节性T细胞和M2巨噬细胞的关系
  • DOI：
    10.1007/s12253-019-00695-0
  • 发表时间：
    2019-07
  • 期刊：
    Pathology and Oncology Research
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Shuaiyang Zhou;Jin Tu;Shizhen Ding;Guotao Lu;Zhijie Lin;Yanbing Ding;Bing Deng;Yu Zhang;Weiming Xiao;Weijuan Gong
  • 通讯作者：
    Weijuan Gong
NKG2D-IL-15 fusion protein encapsulated in N-[(2-hydroxy-3-trimethylammonium) propyl] chitosan chloride retards melanoma growth in mice.
N-[(2-羟基-3-三甲基铵)丙基]氯化壳聚糖封装的 NKG2D-IL-15 融合蛋白可延缓小鼠黑色素瘤的生长
  • DOI：
    10.21037/tcr.2019.09.36
  • 发表时间：
    2019-10
  • 期刊：
    Translational cancer research
  • 影响因子：
    0.9
  • 作者：
    Chen R;Ding Y;Xi J;Lu G;Xiao W;Ding Y;Qian L;Lin Z;Gong W
  • 通讯作者：
    Gong W

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  • 作者：
    龚卫娟;龚春香;肖炜明;杨悌;钱莉;季明春
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    季明春

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衣康酸介导KDM3A/H3K9/PARP9轴调控DNA损伤修复在急性胰腺炎腺泡细胞坏死中的作用和机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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