丙泊酚影响在体小鼠小脑皮层PF-PC、MLI-PC及MF-GC突触可塑性的机制

Propofol has obvious activation effect on the cerebellum after administration，and its activation has important significance. The cerebellum not only participates in the motion control，but also participates in cognitive and emotional processes. The activation of the cerebellum can explain the phenomenon which increases muscle tension and body twitch in the early stage after giving propofol. It is inferred that studying the influence of propofol on cerebellar cortex function has far-reaching significance. However，GABAA, NMDA and mGluR receptors play an important role in transmission of sensory information and synaptic plasticity in cerebellar cortex. Propofol may act on cerebellar cortical neurons GABAA，NMDA and mGluR receptors to influence neurons’ activities, transmission of sensory information and synaptic plasticity. But so far，the mechanism of propofol affects the synaptic plasticity of cerebellar cortical neurons is not clear. Therefore，the applicant will use in vivo patch-clamp and/or cell-attached recording technique accompanied with biocytin staining and neuropharmacological methods to study the effects of different concentrations of propofol on cerebellar cortex PF-PC，MLI-PC and MF-GC synaptic plasticity in vivo in mice. We will also investigate the adjustment mechanisms of propofol modulate neural circuitry in cerebellar cortex, and our study will provide reliable experiment background and theoretical basis for finally full illustrating the molecular mechanisms of propofol act on central nervous system .

丙泊酚给药后对小脑有明显激活作用，其激活作用意义较大，小脑不仅参与运动控制，也参与认知和情绪过程，小脑激活也可反过来解释丙泊酚给药早期常发生肌张力增加和肢体抽动现象。由此推测，研究丙泊酚对小脑皮层功能的影响具有深远的意义。而GABAA、NMDA及mGluR受体在小脑皮层感觉信息传递及突触可塑性方面起重要作用，丙泊酚有可能作用于小脑皮层神经元GABAA、NMDA及mGluR受体，影响神经元活动、感觉信息传递及突触可塑性，但迄今为止丙泊酚影响小脑皮层神经元突触可塑性的机制尚不明确。因此，申请人拟应用在体膜片钳/细胞贴附式技术及神经药理学手段，在活体动物上观察不同浓度丙泊酚的摄入对小鼠小脑皮层PF-PC、MLI-PC及MF-GC突触可塑性的影响，探讨丙泊酚对小脑皮层神经环路调制的机理，并为最终全面阐明丙泊酚对中枢神经系统作用的分子机制提供可靠的实验基础与理论依据。

课题组原计划拟研究题目是“丙泊酚影响在体小鼠小脑皮层PF-PC、MLI-PC及MF-GC突触可塑性的机制”，实际研究的是依托咪酯（ET）影响小鼠小脑皮层突触传递及可塑性的机制。.ET是一种作用强、短效的非巴比妥类静脉麻醉药，在临床中广泛使用，其麻醉作用机制主要是增强GABA能突触传递。前期研究发现：ET通过GABAA受体抑制小脑皮层分子层中间神经元-浦肯野细胞（MLI-PC）突触传递，并通过激活大麻素受体1(CB1)信号通路，抑制苔状纤维-颗粒细胞（MF-GC）的谷氨酸能突触传递。我们的实验研究发现：低浓度ET通过CB1受体-PKA信号通路增强感觉刺激诱发的MLI-PC LTD。.我们的研究结果显示：.（1）在存在特异性GABAA受体拮抗剂的情况下，ET仍然能抑制小脑颗粒细胞层中面部刺激诱发的反应，表明ET抑制小脑皮层颗粒细胞层面部刺激诱发的反应并不完全通过活化GABAA受体。在阻断GABAA受体活性的情况下，ET通过PKA信号通路活化CB1受体抑制小脑颗粒细胞层中面部刺激诱发的场电位反应。.（2）ET诱导的GABA 能上升和衰减时间的延长，表明ET抑制 MLI-PC突触内的GABAA受体活性。实际上，通过阻断GABAA受体活性，ET未能增强小鼠小脑皮层平行纤维到浦肯野细胞的兴奋性输入，证实ET通过调节GABAA受体调节小脑皮层感觉信息处理。.该课题通过探讨ET对感觉刺激诱发在体小鼠小脑皮层神经元突触传递及突触可塑性的影响机制，通过研究参与依托咪酯对在体小鼠小脑皮层神经环路影响的具体受体机制与信号通路途径，为最终全面阐明静脉麻醉药对中枢神经系统作用的分子与突触机制提供可靠的实验基础及理论依据。

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