肾脏肾素原受体通过激活T淋巴细胞介导血管紧张素2诱导的高血压

(Pro)renin receptor (PRR) is a new member of renin-angiotensin system (RAS) with the potential as a regulator of tissue renin activity. Our preliminary results demonstrated an essential role of renal PRR in angiotensin II-induced hypertension. In particular, we found that intramedullary infusion of a novel PRR inhibitor PRO20 remarkably blocked AngII-induced hypertension, kidney injury, and activation of intrarenal RAS. Interestingly, AngII-induced renal expression of TNF-alpha and IL18 was also blocked, indicating involvement of immune response. In recent years, a large body of evidence has established a critical role of T-cell mediated immune response in AngII-induced hypertension. Therefore, we hypothesize that renal PRR activation by prorenin may trigger T-cell mediated immune response in the kidney, resulting in elevated blood pressure during AngII infusion. We propose to use an integrative approach involving in vivo and in vitro experiments to define the role of PRR as a regulator of local T-cell response in the kidney of AngII-infused animals. New information resulted from this study is expected to offer new insight into the mechanism as well as therapy of AngII-induced hypertension.

肾素原受体（Prorenin Recepter，PRR）是肾素-血管紧张素系统（RAS）的新成员，被认为在局部RAS调节中起着重要的作用。我们的预实验结果发现肾脏局部应用PRR抑制多肽PRO20可完全阻断血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）诱导的高血压、肾损伤及肾内RAS的激活，并显著降低AngⅡ诱导的肾脏炎症因子TNFα和IL-18的上调，提示肾脏PRR在AngⅡ诱导的高血压及肾脏免疫中的重要作用。近年来，大量的证据表明T淋巴细胞介导的免疫反应是AngⅡ诱导高血压发生的必要因素。因此，我们假设肾脏PRR可能通过激活肾脏T淋巴细胞介导AngⅡ诱导的高血压。本项目将通过一系列体内及体外实验来研究肾脏PRR在AngⅡ诱导的高血压中对肾脏T淋巴细胞的调节作用，项目的开展将为AngⅡ诱导的高血压的发生机制及干预靶点提供新的视点。

肾素原受体（(pro)renin receptor, PRR）是肾素-血管紧张素系统（RAS）成员之一，在局部RAS调节中起重要作用。我们发现肾脏局部灌注PRR抑制多肽PRO20可完全阻断AngII诱导的高血压、肾损伤和肾内RAS的激活。PRO20还可以显著抑制AngII诱导的肾脏炎症因子TNF-α和IL-18的上调，该部分结果提示肾脏PRR在AngII诱导的高血压和肾脏免疫中的作用，此实验将继续进行并加以拓展。.在蛋白负荷诱导的大鼠模型中，我们发现PRO20通过抑制局部RAS、减轻肾脏氧化应激、炎症和纤维化、抑制AO引起的TNF-α、IL-6、IL-8和MCP-1增加，从而改善蛋白负荷诱导的肾脏疾病。.另外，实验中意外发现外源性sPRR处理mpkCCD细胞或IMCD原代细胞可以上调AT1受体的蛋白水平。使用AT1受体抑制剂Losartan可以抑制外源性sPRR的内吞，并且给予AngII处理可促进外源性sPRR的内吞。上述发现提示sPRR的内吞可能通过AT1受体实现并且与AngII相关。.此外，实验室前期发现肾脏集合管（CD） PRR敲除可降低AngII诱导的高血压和sPRR引起的抗利尿作用。本实验室近期实验结果显示，全长PRR由S1P（site-1 portease）切割而并非由furin和ADAM19切割。与floxed小鼠相比，CD PRR KO小鼠的平均动脉压MAP在AngII灌注第七日被明显抑制。剩余7天给予CD PRR KO小鼠sPRR重组蛋白可恢复其对AngII的敏感性。在C57/BL6小鼠中，使用渗透泵灌注S1P抑制剂PF429242可明显改善AngII诱导的高血压，同时尿中sPRR减少。静脉内注射sPRR重组蛋白可抵消PF429242对AngII诱导高血压的抑制作用。该结果提示由S1P切割产生的sPRR通过肾内肾素血管紧张素系统参与AngII诱导的高血压过程。 .上述实验是目前本项目的研究成果，未完成的研究将在其他项目支持下继续进行。

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