Notch1信号通路在HBx致肝细胞恶性转化中的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    30971352
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    程斌
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31
  • 项目参与者：
    王颖； 周琦； 黎培员； 郭晓榕； 郑要初； 谢华平； 王凡； 孙雪梅； 夏秀梅；
  • 关键词：
    肝细胞癌HBxNF-κBJagged1Notch1

项目摘要

乙肝病毒x(HBx)可通过反式活化作用激活一系列信号通路调控细胞增殖与凋亡、抑制DNA修复等参与肝癌发生机制，Notch信号通路在细胞分化、增殖、凋亡和肿瘤发生中起关键作用。在前期HBx转基因细胞证实HBx致肝细胞恶性转化及发现HBx对宿主基因如DNA修复酶等表达的调控作用基础上，本项目拟深入研究HBx基因转染后对L02细胞Notch信号通路分子Notch1、NICD和Jagged1的影响；着重观察RNA干扰(RNAi)阻断Notch1信号通路后L02/HBx的细胞生物学特性及相关的细胞周期与凋亡调控基因表达的改变；并应用电泳迁移率变动分析法研究Notch1和另一重要信号通路NF-κB 间的串话作用及其与HBx致肝细胞恶性转化的关系。旨在从Notch1信号通路这一新的角度探讨HBx致肝细胞恶性转化的分子机制，可望为建立新的乙肝相关性肝癌治疗模式-肿瘤信号传导干预治疗提供实验基础和理论依据。

结项摘要

乙肝病毒X蛋白（HBx）在肝细胞癌（HCC）的发生过程中起重要作用，可通过多种途径和方式参与HCC的发生和发展，其中通过结合不同的信号分子激活相应的信号通路干扰细胞周期的正常调控是最重要的机制之一。Notch信号通路是一条高度保守的信号通路，通过影响细胞的增殖、凋亡及干细胞的更新、分化等在多种组织和细胞的发育中起关键作用。但其在HBx致HCC中的作用国内外鲜有报道。本课题通过实时定量RT-PCR 和Western Blot检测发现前期构建的稳定转染HBx的L02/HBx细胞与对照组相比，Notch1信号通路成员包括配体Jagged-1、受体Notch-1的胞内段NICD及靶基因Hes-1的表达均显著增高，提示HBx可活化Notch1信号通路。免疫共沉淀（IP）证实HBx与Notch1信号通路的作用方式可能为HBx直接或间接与NICD结合。然后采用RNAi技术成功构建了针对Notch1信号通路起稳定干扰效应的L02/HBx-shRNA1细胞株，发现Notch1信号通路干扰后细胞增殖减慢，细胞周期进程减缓，细胞凋亡增多；进一步采用实时定量RT-PCR 及Western Blot发现其细胞周期正向调控因子CyclinD1、CyclinE、CDK4、E2F1表达下调，负向调控因子p16、p21及pRb表达上调，细胞凋亡促进因子caspase-3、caspase-9表达升高，抑制因子Bcl-2表达降低；电泳迁移率变动分析法（EMSA）检测发现L02/HBx-Notch1 shRNA1细胞中NF-κB 结合能力降低，提示Notch1与NF-κB信号通路之间可能存在串话作用。总之，本课题研究发现HBx可能通过结合Notch1的胞内段NICD而激活Notch1信号通路，进而调控细胞周期及凋亡调控因子的表达而参与肝细胞的恶性转化，在此过程中可能存在Notch1与NF-κB信号通路之间的串话。这些结果从Notch /Jagged信号通路这一新的角度进一步完善了HBx致肝细胞恶性转化及癌变发生机制，同时建立了针对Notch1信号通路的RNAi干扰技术，为开创新的乙肝相关性肝癌治疗模式—肿瘤信号传导干预治疗提供了实验基础和理论依据；也为将来进一步从信号通路网络间串化及肿瘤干细胞等方面深入研究Notch信号通路在HBx致肝细胞癌发生机制中的作用提供了线索。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（5）
专利数量（0）
Notch1 signaling contributes to the oncogenic effect of HBx on human hepatic cells
Notch1 信号传导有助于 HBx 对人肝细胞的致癌作用
  • DOI：
    10.1007/s10529-012-1048-7
  • 发表时间：
    2012-09
  • 期刊：
    Biotechnology Letters
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Wang Fan;Xia Xiumei;Wang Jinling;Sun Qian;Luo Jin;Cheng Bin
  • 通讯作者：
    Cheng Bin
Activated Notch signaling is required for hepatitis B virus X protein to promote proliferation and survival of human hepatic cells
乙型肝炎病毒X蛋白需要激活的Notch信号来促进人肝细胞的增殖和存活
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2010.06.003
  • 发表时间：
    2010-12-01
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Wang, Fan;Zhou, Haiyan;Cheng, Bin
  • 通讯作者：
    Cheng, Bin
Hepatitis B virus X protein promotes the growth of hepatocellular carcinoma by modulation of the Notch signaling pathway.
乙型肝炎病毒X蛋白通过调节Notch信号通路促进肝细胞癌的生长
  • DOI：
    10.3892/or.2012.1620
  • 发表时间：
    2012-04
  • 期刊：
    Oncology reports
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Wang F;Zhou H;Yang Y;Xia X;Sun Q;Luo J;Cheng B
  • 通讯作者：
    Cheng B

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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