突变KIT/AML1-ETO双靶点阻断对AML细胞杀伤作用及分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30900641
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    俞文娟
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

急性髓细胞白血病（AML）常发生c-kit活化突变，导致耐药率及复发率明显增加，是治疗AML的理想靶点。我们前期研究结果显示：热休克蛋白90（HSP90）抑制剂17AAG通过降解AML细胞系Kasumi-1细胞内突变KIT蛋白及下游信号分子，从而诱导细胞凋亡及部分分化，表明17AAG有潜力作为c-kit抑制剂治疗白血病。AML1-ETO阳性AML易于发生c-kit突变，符合白血病发生的"双打击"理论。鉴于17AAG不能诱导Kasumi-1细胞发生终末分化，本项目将深入研究17AAG诱导细胞凋亡及部分分化的分子机制，并联合AML1-ETO阻断剂HDAC抑制剂和17AAG双靶点阻断AML1-ETO和c-kit，以期达到增强17AAG的抗白血病作用甚至AML细胞的终末分化；并在体外和动物实验中阐明双靶点阻断在AML细胞中所产生的生物学作用及分子机制，为双靶向治疗AML提供理论基础。

结项摘要

KIT突变是t(8;21) AML的不良预后因素。热休克蛋白90（HSP90）是一种分子伴侣，往往用于稳定癌症细胞的突变原癌蛋白。17AAG是一种HSP90抑制剂，我们的研究证实它能破坏Kasumi-1细胞突变KIT的下游信号途径，从而抑制细胞增殖，同时诱导白血病细胞发生分化，凋亡及周期阻滞。AML1-ETO融合基因及突变KIT在Kasumi-1细胞中起着双打击作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂ITF2357能阻断AML1-ETO，并亦能抑制Kasumi-1细胞增殖，诱导细胞发生凋亡，分化及周期阻滞。联合17AAG及ITF2357处理Kasumi-1细胞能够产生协同作用。以上结果同时得到动物实验的证实。我们的研究结果证实突变KIT及HSP90是AML治疗中非常有效的分子靶点。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
ITF2357体外对急性髓系白血病细胞增殖的抑制作用及机制探讨
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    俞文娟;王蕾;尤良顺;梅琛;马秋玲;金洁
  • 通讯作者：
    金洁

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其他文献

The Hsp90 inhibitor 17-allylam
Hsp90 抑制剂 17-烯丙胺
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 作者：
    俞文娟;饶青;王敏;田征;林冬
  • 通讯作者：
    林冬
热休克蛋白90抑制剂诱导Kasumi一
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华血液学杂志，2005，26(12)：728-731
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    俞文娟;饶青;王敏;田征;刘向
  • 通讯作者：
    刘向
MicroRNA-181a在核型正常急性髓系白血病 患者中的表达及临床意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中华血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    庄贤栩;马秋玲;王焕萍;余梦霞;李霞;孟海涛;俞文娟;金春姬;尤良顺;金洁
  • 通讯作者：
    金洁

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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