多肽LL-37 促进动脉粥样硬化的机理研究

Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease of the arterial wall, which is severely harmful to the health of mankind, the molecular mechanism of the disease is still unclear. We have demonstrated that the LL-37- mitochondrial DNA (mtDNA) complex acts as a key mediator of atherosclerosis formation (Immunity. 2015.43(6):1137-47; patent: ZL201410673406.6). Here we found that by binding with ApoB-100, the main apolipoprotein of LDL, LL-37 promotes macrophage engulfing more LDL. Moreover, LL-37 directly inhibited platelet aggregation, suggesting two novel roles of LL-37 in pathogenesis of atherosclerosis. The present project will focus on: 1. effect of LL-37 on engulfing LDL and the mechanism of it; 2. effects of LL-37 on platelet activation and adhesion of platelet to endothelial cell; 3. how does LL-37-DNA get access to the cell and the process of signal recognition of it. This project will facilitate understanding the mechanism of LL-37 driving atherosclerotic lesion formation.

动脉粥样硬化是发生在动脉内膜的慢性炎症疾病，严重危害人类健康，但该疾病发病的分子机制仍不清楚。我们前期发现人源抗菌肽LL-37和线粒体DNA（mtDNA）形成的复合物是导致该疾病发生的重要原因（Immunity. 2015.43(6):1137-47；专利：ZL201410673406.6），但LL-37诱导动脉粥样硬化发病的机理仍不完全清楚。我们近期在LL-37诱导动脉粥样硬化发病方面又有新发现，一方面LL-37可以通过和低密度脂蛋白（LDL）的载脂蛋白B-100作用影响巨噬细胞对LDL的吞噬，另一方面LL-37也可以直接诱导血小板的聚集。本项目将在上述基础上研究：1）LL-37对细胞吞噬LDL的影响及机制；2）LL-37对血小板激活的影响及其对血小板与内皮细胞粘附的影响；3）LL-37-DNA复合物被识别的信号加工机制。本研究有助于阐明LL-37促进动脉粥样硬化发病的分子机制。

本项目按计划执行，研究了LL-37在动脉粥样硬化发病中的作用，完成了本项目的全部研究内容，且有新的发现。我们发现LL-37通过与ApoB-100结合形成复合物来抑制内皮细胞对LDL的转胞吞作用，但不会影响内皮细胞的紧密连接。LL-37也可促进巨噬细胞对LDL及oxLDL的吞噬作用，该吞噬作用作用主要由LDLR介导。动物模型实验进一步验证了LL-37-ApoB-100复合物对动脉粥样硬化发病的影响。LL-37在体外可以直接激活血小板，促进血小板的聚集，在体内对血栓生成及动脉粥样硬化的发病也起促进作用。LL-37与DNA结合形成LL-37-DNA复合物后增强了在炎症刺激方面的作用，同时也降低了LL-37自身的功能。进一步研究了LL-37-DNA复合物在其他免疫相关疾病如溃疡性结肠炎中的作用，推测LL-37-DNA复合物在炎症性疾病中发挥类似作用。我们通过研究与动脉粥样硬化发病相关的高凝倾向及高血栓形成风险，新发现了一个与该疾病促凝及促炎的蛋白质靶标--转铁蛋白，设计了2个具有抗凝、抗动脉粥样硬化及抗脑卒中发病的活性多肽。本研究进一步研究了LL-37在动脉粥样硬化疾病中的作用，明确了该多肽可作为动脉粥样硬化的治疗靶标。新发现了用于抗凝、抗动脉粥样硬化及抗脑卒中发病的活性多肽。

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