逆转录病毒蛋白酶抑制剂Lopinavir/r通过lncTUG1诱导血管内皮细胞老化的分子机制研究

Complications of aging vessels often occur during the treatment of anti-HIV drug, Lopinavir/r, which inhibits reverse transcriptional virus protease. This phenomenon might have relationship with endothelial cells senescence which induced by Lopinavir/r. Our initiating study shows lncTUG1 expression reduces in the Lopinavir/r induced senescent endothelial cells, nature senescent endothelial cells and vascular tissue of aging mice. Inhibition/over-expression of lncTUG1 leads to a/an accelerated/slow aging process. These results indicate lncTUG1 might play a vital role in Lopinavir/r induced endothelial cells senescence. Then, through bioinformatics methods, we found out the transcriptional factors Creb and Myc, which modulate the transcription of lncTUG1, as well as its downstream protein MKRN1. Therefore, our hypothesis is Lopinavir/r reduced expression of lncTUG1 through Creb and Myc, which influences the combination of TUG1 and MKRN1, then triggers the downstream signal molecular (p53/p21 or/and hTERT) to induce vascular endothelial cell senescence as the result. This study will explore the function of lncTUG1 in the process of Lopinavir/r induced endothelial cell senescence and the inner mechanism, for the purpose of providing a novel therapeutic method in diseases of anti-HIV drug induced aging related cardiovascular diseases.

Lopinavir/r治疗HIV时会出现老化性心血管并发症，这与我们前期研究发现该药物诱导血管内皮细胞老化有关。我们发现在Lopinavir/r诱导内皮细胞老化的同时，lncTUG1表达下调；TUG1在老龄小鼠血管组织及老化内皮细胞中表达下降；过表达TUG1可延缓内皮细胞老化进程，这提示TUG1可能与Lopinavir/r诱导内皮细胞老化有关。我们研究初步确定Creb/Myc参与调节TUG1的转录，并运用生物信息学手段找到TUG1下游靶蛋白MKRN1。由此我们推测Lopinavir/r导致血管内皮细胞老化的机制可能是通过Creb、Myc下调lncTUG1表达，影响其与MKRN1结合，继而作用于下游p53/p21、hTERT，最终导致了内皮细胞老化发生。本项目在前期研究基础上提出科学假说，探索lncTUG1在Lopinavir/r诱导内皮细胞老化中可能起到的重要作用及其作用分子机制。

非编码RNAs（ncRNAs）是指那些不具备翻译成蛋白质功能的RNAs，它们是参与调控细胞分化、增殖、代谢和凋亡，转录和转录后修饰的关键因子。据报道，ncRNAs可通过调控心脏及血管细胞的凋亡、自噬及炎症参与到多种心血管疾病的发生发展过程中。lncTUG1 (Taurine up-regulated gene 1, TUG1)，牛磺酸上调基因1，因其最初在多种肿瘤组织中出现，且能被牛磺酸上调而得名。它与细胞的增殖、迁徙及凋亡均有关。.在我们研究抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂（protease inhibitors, PIs）对心血管系统影响的过程中以及柯萨奇病毒（coxsackievirus B 3,CVB3）诱导的病毒性心肌炎（viral myocarditis, VMC）的发生中，我们发现lncTUG1起到了重要的作用。.我们通过动物实验及细胞实验证实lncTUG1与细胞老化之间存在关系；通过调节细胞内lncTUG1的表达水平明确了其在Lopinavir/r诱导人及小鼠血管内皮细胞老化中的作用，初步探索了该现象背后可能的分子机制。.此外，在动物实验及细胞实验证实lncTUG1与CVB3感染所致的VMC之间存在密切关系；通过调节细胞内lncTUG1的表达水平明确了其在CVB3诱导心肌细胞焦亡导致VMC发生中的作用; 初步证实了CVB3通过调节lncTUG1-miR26a-NF-κB轴来促进心肌细胞焦亡，从而加重VMC。.通过本项目研究我们注意到lncTUG1在不同的心血管系统疾病中可能起到了关键性的作用，这提示我们lncTUG1有作为药物作用靶点的潜能，但是考虑到其在不同心血管疾病中的作用机理存在差异，因此本研究成果离应用转化还有相当长的距离，不过仍然为后续药物研发提供了理论依据。

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