炎性体AIM2蛋白质结构与功能的研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:31100536
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:25.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:C0501.结构生物学
- 结题年份:2014
- 批准年份:2011
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2012-01-01 至2014-12-31
- 项目参与者:王潇; 田文文; 赵宏图; 程凌云;
- 关键词:
项目摘要
炎性体(inflammasome)负责在病原体侵入细胞的前期激活生物体自身的免疫系统来抵御外来的感染。炎性体调节障碍是很多先天性和后天性炎性疾病的重要原因。黑素瘤缺乏因子2(AIM2)是一种主要定位于细胞质的蛋白质,其N端为PYD结构域,C端为HIN结构域。双链DNA进入细胞质后,HIN结构域识别DNA并与之结合,而PYD结构域会与另一个细胞质蛋白质ASC结合,从而诱导炎性体的组装来激发先天的免疫反应,甚至导致细胞的程序性死亡(pyroptosis)。目前AIM2蛋白的三维结构尚未解析出来,对炎性体调节的分子机制也知之甚少。我们将通过液体核磁共振和X射线晶体学的方法来解析AIM2蛋白两个结构域的三维结构,并研究HIN结构域与相应DNA片段,PYD结构域与ASC蛋白质以及HIN结构域与PYD结构域相互作用,来阐明AIM2蛋白质结构与功能的关系,并为相应的药物设计提供结构生物学上的支持。
结项摘要
炎性体(inflammasome)负责在病原体侵入细胞的前期激活生物体自身的免疫系统来抵御外来的感染。炎性体调节障碍是很多先天性和后天性炎性疾病的重要原因。黑素瘤缺乏因子2(AIM2)是一种主要定位于细胞质的蛋白质,其N端为PYD结构域,C端为HIN结构域。双链DNA进入细胞质后,HIN结构域识别DNA并与之结合,而PYD结构域会与另一个细胞质蛋白质ASC结合,从而诱导炎性体的组装来激发先天的免疫反应,甚至导致细胞的程序性死亡(pyroptosis).最近5年中,一系列的研究发现该蛋白质在宿主细胞抵御多种细菌和DNA病毒的入侵中发挥了重要作用,所以AIM2蛋白质的结构与功能关系的研究对于进一步理解先天免疫系统的作用机制和相关疾病的治疗有重要的意义。本课题的目标就是解析AIM2蛋白质的三维结构,从而进一步阐明AIM2蛋白质结构与功能的关系,并为相关的药物设计提供结构生物学上的支持。..项目开始以来,我们先构建了多种载体,尝试了人与小鼠AIM2蛋白质两个结构域的表达纯化。经过长时间的反复尝试,终于成功的分别表达纯化出了小鼠AIM2蛋白质两个结构域,并对这两个结构域同时运用晶体学和核磁共振的方法进行了结构研究。在研究过程中,由于国外实验室先发表了这两个结构域的晶体结构,所以我们在后期主要集中精力进行AIM2蛋白质PYD结构域的核磁溶液结构研究。我们先通过反复尝试,确定了AIM2 PYD结构域进行核磁实验的缓冲液条件,并且表达了同位素标记的蛋白质样品,在北京核磁共振中心的600M及700M核磁共振谱仪上采集了一系列核磁数据,目前已经完成了该蛋白质主链及侧链的谱峰认证。该研究仍然在继续进行中,现在正在进行蛋白质三维结构的计算,估计可以在近期得到PYD结构域的核磁溶液结构。这将是国际上第一个该结构域的非突变体结构。这一研究完成后,将为进一步研究AIM2蛋白质两个结构域的相互作用,以及炎性体的后期组装过程扫清障碍。
项目成果
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