新型海洋真菌天然产物Viridicatumtoxins抑制万古霉素耐药肠球菌作用机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81903526
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    林炜
  • 依托单位：
    南京中医药大学
  • 学科分类：
    H3403.微生物药物
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The emergence of vancomycin-resistant Enterococcus faecalis (VREF) has put forward an urgent demand for the development of new anti-infective drugs. Seeking and exploiting marine microbial resources provides a new way for the discovery of new drugs to treat the infections caused by VREF.. Viridicatumtoxins, a series of structural analogs of tetracycline antibiotics, were isolated and identified from marine fungus Paecilomyces sp. CMB-MF010 in our research group. One of them, viridicatumtoxin B, has a very strong inhibitory effect on VREF. Previous studies proposed the potential biological target of viridicatumtoxin B is UPP synthase, but not the ribosome targeted by clinically used tetracycline antibiotics.. In this project, we will evaluate the interaction and binding affinity between viridicatumtoxins and UPP synthase using IC50, MIC and SPR related assays, to confirm that UPP synthase is the real drug target of viridicatumtoxins. We also plan to grow and solve the crystal structure of VREF UPP synthase as well as its co-crystal structure with viridicatumtoxin B; and we will modify, develop more viridicatumtoxin derivatives with stronger inhibition activity and higher biosafety based on the co-crystal structures of VREF UPP synthase with viridicatumtoxin B. The expected results of this project will not only reveal the molecular mechanism of UPP synthase activity highly inhibited by viridicatumtoxin B, but also inspire the rational structural modification of tetracycline antibiotics in the future.
万古霉素耐药肠球菌的出现对开发新型抗感染药物提出了迫切要求，寻求和开发海洋微生物资源，将为抗感染新药发现提供新的思路。我们前期从一株海洋真菌的发酵产物中分离鉴定了一系列含四环素骨架的viridicatumtoxin类化合物。其中viridicatumtoxin B对万古霉素耐药肠球菌有极强的抑制能力。酶活实验推测其潜在作用靶点是细胞壁合成中的UPP合成酶，而并非四环素类抗生素的靶点核糖体。本项目中我们将评价这类化合物与UPP合成酶的相互作用能力，确证UPP合成酶是潜在的作用靶点；解析UPP合成酶及其与viridicatumtoxin B的复合物晶体结构；基于晶体结构，改造、开发抑菌能力更强、安全性更高的viridicatumtoxin类先导衍生化合物。预期结果不仅将揭示viridicatumtoxin B高效抑制UPP合成酶的分子机制，也将为改造现有四环素类抗生素的结构与功能提供有力依据。

结项摘要

进入21世纪以来，由于传统抗病原菌感染药物被广泛的应用于临床和畜牧业，大量的抗菌药物残留存在于环境中，造成耐药菌在动物—环境—人类中的交互传播，导致了病原菌耐药性在全球范围内的快速上升，病原菌耐药性的快速上升正严重危胁着人类的生存与健康。因此，急需开发新型抗耐药菌感染的药物。由于陆生微生物资源的日益匮乏，寻求和开发海洋、中药等特殊生境来源的新型天然活性化合物，将为抗感染新药发现提供新的思路。. 本研究从一株海洋真菌Paecilomyces sp. CMB-MF010的发酵产物中分离鉴定了一系列含四环素骨架的viridicatumtoxin类化合物，发现其中的viridicatumtoxin A（VirA）和viridicatumtoxin B（VirB）对万古霉素耐药肠球菌有极强的抑制能力，酶活实验推测其潜在作用靶标是细胞壁合成中的UPP合成酶（UPPS），而并非四环素类抗生素的靶标核糖体。我们深入评价了这类化合物与UPP合成酶的相互作用能力，确证了UPP合成酶是其潜在的作用靶标；解析了UPP合成酶及其与viridicatumtoxin B的复合物晶体结构，揭示了viridicatumtoxin B高效抑制UPP合成酶的分子机制，为改造现有四环素类抗生素的结构与功能提供了有力依据。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（6）
Structural basis for transcription inhibition by E. coli SspA.
大肠杆菌 SspA 转录抑制的结构基础。
  • DOI：
    10.1093/nar/gkaa672
  • 发表时间：
    2020-09-25
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Wang F;Shi J;He D;Tong B;Zhang C;Wen A;Zhang Y;Feng Y;Lin W
  • 通讯作者：
    Lin W
A unique binding between SspA and RNAP β(')NTH across low-GC Gram-negative bacteria facilitates SspA-mediated transcription regulation.
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2021.10.048
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Fulin;Feng Yu;Shang Zhuo;Lin Wei
  • 通讯作者：
    Lin Wei
Structural basis of three different transcription activation strategies adopted by a single regulator SoxS.
单一调节器 SoxS 采用的三种不同转录激活策略的结构基础
  • DOI：
    10.1093/nar/gkac898
  • 发表时间：
    2022-10-28
  • 期刊：
    NUCLEIC ACIDS RESEARCH
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Shi, Jing;Wang, Lu;Wen, Aijia;Wang, Fulin;Zhang, Yuqiong;Yu, Libing;Li, Fangfang;Jin, Yuanling;Feng, Zhenzhen;Li, Jiacong;Yang, Yujiao;Gao, Fei;Zhang, Yu;Feng, Yu;Wang, Shuang;Zhao, Wei;Lin, Wei
  • 通讯作者：
    Lin, Wei
Investigations into the Antibacterial Mechanism of Action of Viridicatumtoxins.
青草毒素的抗菌作用机制研究
  • DOI：
    10.1021/acsinfecdis.0c00031
  • 发表时间：
    2020-07-10
  • 期刊：
    ACS INFECTIOUS DISEASES
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Li, Weijia;Li, Li;Zhang, Chao;Cai, Yuanheng;Gao, Qiyu;Wang, Fulin;Cao, Yu;Lin, Jinzhong;Li, Jie;Shang, Zhuo;Lin, Wei
  • 通讯作者：
    Lin, Wei
Biochemical and structural analyses reveal critical residues in δ subunit affecting its bindings to β' subunit of Staphylococcus aureus RNA polymerase.
生化和结构分析揭示了 β 亚基中的关键残基影响其与金黄色葡萄球菌 RNA 聚合酶的 β 亚基的结合。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2021.01.078
  • 发表时间：
    2021-02
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lin Zhaozhu;Wang Fulin;Shang Zhuo;Lin Wei
  • 通讯作者：
    Lin Wei

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    林炜

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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