去泛素化酶USP15通过Keap1/Nrf2/GSTpi信号通路调节鼻息肉组织氧化应激的研究

The pathogenesis of nasal polyps is still not clear. Our recent studies confirmed that reduced GST Pi expression in nasal polyp tissue is a negative correlation with the tissue oxidative stress. According to the recent research reports, the deubiquitinating enzyme USP15 can act on Keap1/Nrf2 pathway to regulate GST Pi and finally to promote oxidative stress process. Therefore, we speculate the possible existence of molecular events in regulating oxidative stress through USP15/Keap1/Nrf2/GST Pi signal pathway in nasal polyps. In order to verify this hypothesis, we design this research to detect USP15, Keap1, Nrf2, GST, Pi expression and tissue oxidative stress in nasal polyps , and to determine USP15 whether through Keap1/Nrf2/GST PI signaling pathway to regulate nasal polyp formation in vitro and in animal experiments.This study is also expected to elucidate the molecular mechanisms underlying the pathogenesis of nasal polyp in regulation of ubiquitinated protein, and so as to screen new research targets and then build more targeted therapeutic strategies. So this project will have very important scientific significance and potential clinical value.

鼻息肉发病机制尚不完全清楚。本课题组近期研究证实，鼻息肉组织中GST pi表达降低，与组织氧化应激存在负相关。另据研究报道，去泛素化酶USP15能够通过Keap1/Nrf2通路调节GST pi促进氧化应激过程。因此，我们推测鼻息肉中可能存在USP15通过Keap1/Nrf2/GST pi信号通路调节组织氧化应激和炎症恶性循环的分子事件。为验证该假设，本研究拟检测鼻息肉中USP15、Keap1、Nrf2、GST pi的表达和组织氧化应激情况，并通过离体和动物实验探讨USP15能否通过Keap1/Nrf2/GST pi信号通路调节鼻息肉组织氧化应激水平。本研究有望从蛋白去泛素化调控的角度阐明鼻息肉组织相关的分子机制，筛选新的研究靶点并据此建立更有针对性的治疗策略，因此具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值。

慢性鼻窦炎（CRS）鼻息肉（NP）发病机制尚不完全清楚。本课题检测了国人NP患者的骨膜蛋白表达情况以及骨膜蛋白对嗜酸性粒细胞聚集的调节作用；检测NP中USP15、 GST pi的表达和组织氧化应激情况，检测了NP组织中嗜酸性粒细胞浸润情况、OPN的表达及OPN对组织中嗜酸性粒细胞浸润的调节作用；检测了国人NP患者的病理表型特征和黏蛋白MUC5AC及转录因子FoxA2的表达及二者之间的调节关系；检测了国人NP患者的B细胞的浸润情况及Bcl-6+ Tfh细胞对NP组织B细胞簇的可能调节作用；评估了NP患者差异表达的miRNA；重点分析了NP中OPN、VEGF和miR-200a表达之间的关联性，并通过离体和动物实验证实OPN通过调节miR-200a控制VEGF表达进而调节NP生成。研究发现，NP组织中骨膜蛋白显著高表达，骨膜蛋白通过趋化和活化嗜酸粒细胞而参与NP的形成过程。NP中存在USP15通过Keap1/Nrf2/GST pi信号通路调节NP氧化应激和炎症恶性循环的分子事件。NP组织存在显著的嗜酸性粒细胞浸润，OPN基因和蛋白表达增高，二者之间正相关。离体细胞培养和趋化实验证实OPN能够促进嗜酸性粒细胞趋化。伴或不伴NP的CRS患者均存在MUC5AC表达增高，FoxA2的表达降低，MUC5AC表达与转录因子FoxA2的表达负相关。克拉霉素能够导致FoxA2表达的增高和MUC5AC表达的抑制。NP组织中Bcl-6的表达与对照的鼻黏膜组织相比存在显著的增高，Bcl-6+CD4+ T细胞（Tfh细胞）在NP组织中增加，NP组织中IgE、IgA蛋白浓度和生发中心样的结构的形成正相关；Bcl-6和B细胞团在NP发病中存在着重要作用。通过OPN体外刺激离体培养的HUVEC，发现miR-200a和VEGF表达增高，同时血管形成实验阳性，而给与miR-200a拮抗剂后血管形成受到抑制，证实了OPN/miR-200a轴在VEGF表达和NP发病中可能存在着重要作用。本研究为CRS和NP的精准治疗提供了新的干预靶点。

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