CMV-miRNA调控NKG2A/NKG2C促进巨细胞病毒抗白血病的作用和机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81873445
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    吕萌
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H0813.造血干细胞移植与并发症
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Cytomegalovirus (CMV) activation after hematopoietic stem cell transplantation is associated with reduced relapse of leukemia, suggesting cytomegalovirus-mediated anti-leukemia effect, but the cellular mechanism remained unclear. Our previous study found that CMV-miRNA (CMV-miR-US4-1/UL-148D) after CMV activation was an independent risk factor for leukemia relapse, CMV-miRNA could potentially target NK cells NKG2A / NKG2C, CMV infection prompted NKG2C + NK reconstitution. Based on our previous work, this study is intended to clarify the CMV-miRNA regulation on NK cell subsets and the role of regulation in CMV anti-leukemia-effect. By in vitro CMV-infected cells and human leukemia mice , we want to confirm the CMV-miRNA regulation dominate activation of NKG2C + NKG2A-NK cell subsets, which promote NK cell-mediated anti-leukemia. The result might provide foundation for the development of new methods in prevention and treatment of leukemia after transplantation.
如何降低造血干细胞移植术后白血病复发是移植免疫研究重点，造血干细胞移植后巨细胞病毒(CMV) 激活与降低白血病复发相关，推测存在巨细胞病毒介导的抗白血病作用，但细胞学机制不清。课题组前期研究发现病毒激活后的CMV-miRNA（CMV-miR-US4-1/UL-148D）(1)是降低白血病复发的独立危险因素、(2) 潜在靶向NK细胞NKG2A/NKG2C信号、(3) 影响NKG2C+NK重建；推测CMV-miRNA通过调控NK细胞发挥抗白血病作用。基于前期工作，本项目拟以CMV-miRNA调控NK细胞亚群功能为研究CMV抗白血病作用切入点，以CMV感染调控NK体外杀伤实验、人源化白血病小鼠为研究模型，借助临床队列验证，探讨CMV-miRNA调控激活NKG2C+NKG2A-NK细胞亚群，促进NK细胞杀伤白血病的作用和机制。本项目的实施有望为开辟移植后白血病复发防治新方法奠定基础。

结项摘要

如何降低造血干细胞移植术后白血病复发是移植免疫研究重点，造血干细胞移植后巨细胞病毒(CMV) 激活与降低白血病复发相关，推测存在巨细胞病毒介导的抗白血病作用，但细胞学机制不清。课题组前期研究发现病毒激活后的CMV-miRNA（CMV-miR-US4-1/UL-148D）是降低白血病复发的独立危险因素，推测CMV-miRNA通过调控NK细胞发挥抗白血病作用。基于前期工作，本项目完成了以下工作：1)体外研究阐明CMV-miR-US4-1 / UL-148D对PLZF及NKG2A调节及对NK细胞影响；2) 人源化小鼠AML模型，证明CMV-miR-US4-1 / UL-148D调控影响对NK抗白血病作用。3）前瞻性临床队列研究，证明上述调控关系与对AML复发作用。通过上述工作证明：⑴ US4-1/UL-148D促进NKG2C+ NKs免疫重建，US4-1靶向PLZF，miR-UL-148D KLRC1靶向KLRC1，体外及动物实验证明CMV-miR-US4-1/UL-148D可以调控NKG2C/NKG2A抑制性向NKG2C激活性信号转化。纳入769例患者的前瞻队列证明，CMV感染患者35.0% 表达US4-1, 40.1% 表达UL-148D, 29.3% 共表达，共表达CMV-miR-US4-1/UL-148D是降低复发独立危险因素(HR 0.414, 95% CI, 0.165-1.036; p=0.019). ⑵ CMV增强单倍型移植抗白血病作用，证明单倍型移植疗效优于化疗。本项目证明CMV-miRNA调控激活NKG2C+NKG2A-NK细胞亚群，促进NK细胞杀伤白血病的作用和机制。本项目的实施有望为开辟移植后白血病复发防治新方法奠定基础。项目负责人吕萌一作、共一作发表SCI论文8篇(标注本项目资助)，其中IF>10 SCI 4篇，累计IF 59.5。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Risk factors for chronic graft-versus-host disease after anti-thymocyte globulin-based haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia
急性髓系白血病抗胸腺细胞球蛋白半相合造血干细胞移植后发生慢性移植物抗宿主病的危险因素
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2019-09
  • 期刊：
    Front Med
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lv M.;Zhang X.;Xu L.;Wang Y.;Yan C.;Chen H.;Chen Y.;Han W.;Wang F.;Wang J.;Liu K.;Huang X.;Mo X.
  • 通讯作者：
    Mo X.
Myeloid-derived suppressor cells in hematological malignancies: friends or foes
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  • DOI：
    10.1186/s13045-019-0797-3
  • 发表时间：
    2019-10-22
  • 期刊：
    JOURNAL OF HEMATOLOGY & ONCOLOGY
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    Lv, Meng;Wang, Ke;Huang, Xiao-jun
  • 通讯作者：
    Huang, Xiao-jun
Class I and II human leukocyte antibodies in pediatric haploidentical allograft candidates: prevalence and risk factors
儿科半相合同种异体移植候选者中的 I 类和 II 类人类白细胞抗体：患病率和危险因素
  • DOI：
    10.1038/s41409-018-0427-7
  • 发表时间：
    2019-01
  • 期刊：
    Bone Marrow Transplantation
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Lv Meng;Zhai Shu Zhen;Wang Yu;Xu Lan Ping;Zhang Xiao Hui;Chen Huan;Chen Yu Hong;Wang Feng Rong;Han Wei;Sun Yu Qian;Cheng Yi Fei;Yan Chen Hua;Mo Xiao Dong;Liu Kai Yan;Chang Ying Jun;Huang Xiao Jun;Zhao Xiang Yu
  • 通讯作者：
    Zhao Xiang Yu
Comparison of haplo-SCT and chemotherapy for young adults with standard-risk Ph-negative acute lymphoblastic leukemia in CR1
单倍体 SCT 与化疗治疗 CR1 期标准风险 Ph 阴性急性淋巴细胞白血病年轻成人的比较
  • DOI：
    10.1186/s13045-020-00879-1
  • 发表时间：
    2020-05-15
  • 期刊：
    JOURNAL OF HEMATOLOGY & ONCOLOGY
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    Lv, Meng;Jiang, Qian;Huang, Xiao-Jun
  • 通讯作者：
    Huang, Xiao-Jun
Update of the "Beijing Protocol" haplo-identical hematopoietic stem cell transplantation
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  • DOI：
    10.1038/s41409-019-0605-2
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    BONE MARROW TRANSPLANTATION
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Lv, Meng;Chang, Ying-jun;Huang, Xiao-jun
  • 通讯作者：
    Huang, Xiao-jun

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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