lncRNA-PMAT1募集hnRNPA1调控β-catenin/c-Myc正反馈环路促进前列腺癌淋巴转移的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81802530
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    陈长昊
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The lymphatic metastasis is the main reason for poor prognosis in prostate cancer. Our previous study found that lncRNA-PMAT1 is highly expressed in metastatic lymph nodes of prostate cancer, but the specific mechanism of lncRNA-PMAT1 regulating lymphatic metastasis is not clear. Recently, our data suggest that lncRNA-PMAT1 is involved in the activation of Wnt / β-catenin signaling pathway by interacting with hnRNPA1. Therefore, we propose a new mechanism of lncRNA-PMAT1 in regulating lymphatic metastasis. LncRNA-PMAT1 activates β-catenin expression by recruiting hnRNPA1 to the β-catenin promoter, which leads to regulate the positive feedback regulation of Wnt/β-catenin/c-Myc signaling pathway and promote lymphatic metastasis of prostate cancer. Furthermore, we will investigate that lncRNA-PMAT1 regulates lymphatic metastasis by recruiting hnRNPA1 by in vitro and in vivo experiments and chromatin immunoprecipitation. The success of this study may reveal new mechanisms for lymphatic metastasis of prostate cancer in the future.
前列腺癌发生淋巴转移是患者预后差的主要原因。我们前期研究证实，lncRNA-PMAT1在前列腺癌转移淋巴结中高表达，并促进前列腺癌转移，但具体调控机制尚不清楚。近期预实验结果表明，lncRNA-PMAT1与hnRNPA1结合，激活Wnt/β-catenin信号通路。据此，我们提出lncRNA-PMAT1调控前列腺癌转移的科研假设：lncRNA-PMAT1通过募集hnRNPA1与β-catenin启动子形成三聚体，促进β-catenin表达上调，提高下游转录因子c-Myc表达，参与Wnt/β-catenin/c-Myc信号通路正反馈调节，诱导前列腺癌淋巴转移。本课题拟进一步通过动物实验和染色质免疫共沉淀等技术，阐明lncRNA-PMAT1在介导β-catenin/c-Myc正反馈环路促进前列腺癌淋巴转移中的关键作用及调控机制，为确立lncRNA-PMAT1作为前列腺癌治疗新靶点提供科学依据。

结项摘要

前列腺癌是我国泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，严重影响男性健康。既往研究表明前列腺癌发生淋巴转移是患者预后差的主要原因，发生淋巴转移的患者术后生化复发率和临床复发率明显升高。因此，阐明前列腺癌淋巴转移的关键分子机制，将为抑制前列腺癌淋巴转移提供理论基础，为前列腺癌诊断和靶向治疗提供新的思路。为了探究前列腺癌淋巴转移的具体分子机制，我们通过高通量测序筛选鉴定出在淋巴转移性前列腺癌中高表达的lncRNA-PMAT1，并扩大临床样本证实lncRNA-PMAT1与前列腺癌患者的淋巴转移和不良预后成正相关。通过体外功能实验，我们证实lncRNA-PMAT1显著促进前列腺癌的侵袭迁移及诱导淋巴管内皮细胞成管能力；体内动物实验证实lncRNA-PMAT1通过诱导淋巴管新生而促进前列腺癌淋巴转移。在分子机制中，我们发现lncRNA-PMAT1与hnRNPA1结合，并与β-catenin启动子区形成三聚体结构而促进β-catenin启动子区H3K4me3组蛋白修饰而促进β-catenin的转录激活，从而激活Wnt/β-catenin/c-Myc信号通路。并且转录因子c-Myc反过来可以促进lncRNA-PMAT1的转录，从而形成正反馈环路而持续性激活Wnt/β-catenin/c-Myc信号通路，最终促进前列腺癌的淋巴转移。本项目详细阐述了lncRNA-PMAT1促进前列腺癌淋巴转移的具体分子机制，为确立lncRNA-PMAT1作为前列腺癌淋巴转移早期诊断的分子标志物及治疗新靶点提供科学依据。在该项目的支持下，共发表SCI文章10篇，其中IF>10分8篇；获得国家知识产权局授权实用新型专利2项；顺利完成2名博士研究生和1名硕士研究生的培养工作。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Circular RNA circBFAR promotes the progression of pancreatic ductal adenocarcinoma via the miR-34b-5p/MET/Akt axis
环状RNA circBFAR通过miR-34b-5p/MET/Akt轴促进胰腺导管腺癌的进展
  • DOI：
    10.1186/s12943-020-01196-4
  • 发表时间：
    2020-05-06
  • 期刊：
    MOLECULAR CANCER
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Guo, Xiaofeng;Zhou, Quanbo;Chen, Changhao
  • 通讯作者：
    Chen, Changhao
circEHBP1 promotes lymphangiogenesis and lymphatic metastasis of bladder cancer via miR-130a-3p/TGFβR1/VEGF-D signaling.
circEHBP1通过miR-130a-3p/TGF beta R1/VEGF-D信号促进膀胱癌的淋巴管生成和淋巴转移
  • DOI：
    10.1016/j.ymthe.2021.01.031
  • 发表时间：
    2021-05-05
  • 期刊：
    Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhu J;Luo Y;Zhao Y;Kong Y;Zheng H;Li Y;Gao B;Ai L;Huang H;Huang J;Li Z;Chen C
  • 通讯作者：
    Chen C
Exosomal long noncoding RNA LNMAT2 promotes lymphatic metastasis in bladder cancer
外泌体长链非编码RNA LNMAT2促进膀胱癌淋巴转移
  • DOI：
    10.1172/jci130892
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION
  • 影响因子：
    15.9
  • 作者：
    Chen, Changhao;Luo, Yuming;Lin, Tianxin
  • 通讯作者：
    Lin, Tianxin
LNMAT1 promotes lymphatic metastasis of bladder cancer via CCL2 dependent macrophage recruitment.
LNMAT1 通过 CCL2 依赖性巨噬细胞募集促进膀胱癌淋巴转移
  • DOI：
    10.1038/s41467-018-06152-x
  • 发表时间：
    2018-09-20
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Chen C;He W;Huang J;Wang B;Li H;Cai Q;Su F;Bi J;Liu H;Zhang B;Jiang N;Zhong G;Zhao Y;Dong W;Lin T
  • 通讯作者：
    Lin T
Tumor-derived exosomal BCYRN1 activates WNT5A/VEGF-C/VEGFR3 feedforward loop to drive lymphatic metastasis of bladder cancer.
肿瘤源性外泌体BCYRN1激活WNT5A/VEGF-C/VEGFR3前馈环驱动膀胱癌淋巴转移
  • DOI：
    10.1002/ctm2.497
  • 发表时间：
    2021-07
  • 期刊：
    Clinical and translational medicine
  • 影响因子：
    10.6
  • 作者：
    Zheng H;Chen C;Luo Y;Yu M;He W;An M;Gao B;Kong Y;Ya Y;Lin Y;Li Y;Xie K;Huang J;Lin T
  • 通讯作者：
    Lin T

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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