与抗癌药物FK228生物合成相关的二硫键氧还酶的晶体结构和催化机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31000329
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    李洁
  • 依托单位：
    中国科学院上海有机化学研究所
  • 学科分类：
    C0501.结构生物学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

抗癌药物FK228是青紫色杆菌的天然产物，目前已在FDA完成二期临床试验，被美国肿瘤研究机构推荐为皮肤T细胞淋巴瘤患者的临床用药。由于其结构复杂（含16个氨基酸的手性双环多肽），用微生物发酵法取代化学合成法来制备该化合物更有应用前景。我们的美国合作者首次发现有9个功能基因与FK228的生物合成相关，其中DepH能催化FK228前体的两个还原性巯基形成二硫键。序列比对结果揭示DepH的催化模块可能为CPYC，与目前已知结构的其他两类二硫键氧还酶（CATC/CXXC）完全不同。目前与DepH功能接近、能够催化形成天然产物二硫键的酶的晶体结构尚未见报道。因此，测定该酶的母体及其复合物晶体结构，将不仅有助于阐释其独特的催化机制，扩展人们对于二硫键氧还酶的认识，还能利用结构信息对它进行基因工程改造，为FK228的生物合成奠定理论基础。

结项摘要

FK228又名depsipeptide或FR901228，登记名为NSC630176或romidepsin或Istodax，于1990年从青紫色杆菌（Chromobacterium violaceum no. 968）的天然产物中分离得到，目前已经成为治疗皮肤T淋巴细胞瘤的临床用药。DepH在FK228的生物合成中负责其中二硫键的形成。我们应用X-射线晶体学的方法解析了DepH及其与底物类似物S,S'-二甲基FK228（dm-FK228）的结构，分辨率分别为1.82 Å and 2.00 Å。通过结构分析和生化试验结果发现DEPH并非低分子量硫氧还蛋白还原酶，而是一个不依赖与NADP+的巯基氧化酶。DepH不仅缺乏低分子量硫氧还蛋白还原酶结合NADP+的保守指纹序列GGGDXAXE，而且还含有一个11个氨基酸残基组成的“beta-turn-beta”结构，阻碍了NADP+的结合。这些结果阐明了生物合成小分子的巯基氧还酶和低分子量硫氧还蛋白还原酶之间的结构差异，并且扩展了人们对生物合成过程中巯基氧还酶的催化机制的认识。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The structural basis of an NADP⁺-independent dithiol oxidase in FK228 biosynthesis.
FK228 生物合成中不依赖 NADP 的二硫醇氧化酶的结构基础
  • DOI：
    10.1038/srep04145
  • 发表时间：
    2014-02-20
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Li J;Wang C;Zhang ZM;Cheng YQ;Zhou J
  • 通讯作者：
    Zhou J

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功能化氧化石墨烯/聚氨酯涂层抗风沙冲蚀性能
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  • 期刊：
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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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