肿瘤细胞分泌的外泌体引起肿瘤浸润性DC脂积累及其失能的分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    81702823
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    曾文峰
  • 依托单位：
    中国科学院生物物理研究所
  • 学科分类：
    H1806.肿瘤免疫
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Tumoral immunosuppressive microenvironment causes tumor-infiltrating DC (TIDC) anergy, which is unable to present tumoral antigen and activate effector T cells, resulting in tumor progression and bad prognosis. The metabolic shift from oxidative phosphorylation to lipogenesis is the main cause of TIDC anergy, and a causal-effect relationship between lipid accumulation in TIDC and its anergy has been proven in both clinic and animal studies. However which factor in the microenvironment is responsible for lipid accumulation and anergy in TIDC and the potential molecular mechanism remain elusive. Tumor-derived exosomes (TEX) play a critical role in tmoral immunosuppression. Our preliminary data showed TEX was the main cause for lipid accumulation and anergy in TIDC. Thus this proposal aims to uncover the mechanism of TEX-induced TIDC lipid accumulation and anergy. Additionally, these findings will supply the theoretical foundation for the improvement of DC-based anti-tumor therapeutic strategy.
肿瘤微环境通常会导致肿瘤浸润性DC失能，使之无法呈递肿瘤抗原并激活效应T细胞，进而促进肿瘤进展，导致不良的预后。而且临床研究和动物实验均发现，肿瘤浸润性DC失能的同时，其代谢模式会由氧化磷酸化转向脂合成，形成胞内脂积累。但是肿瘤微环境中诱导肿瘤浸润性DC脂积累的因素及失能的潜在分子机制均不明确。肿瘤细胞分泌的外泌体是肿瘤微环境中抑制免疫系统的重要组分。我们前期研究发现肿瘤细胞分泌的外泌体是引起肿瘤浸润性DC脂积累和失能的主要诱因。本研究拟用脂质组学、蛋白质组学和构建基因敲除的DC等方法，明确肿瘤细胞分泌的外泌体中关键脂类成分对肿瘤浸润性DC脂积累及失能的影响。该项目的完成不仅能揭示肿瘤细胞分泌的外泌体引起肿瘤浸润性DC失能的分子机制，并为改善基于DC的肿瘤免疫治疗方案提供理论依据。

结项摘要

肿瘤微环境中肿瘤浸润性DC通常被视为免疫功能不健全，它们无法有效的将肿瘤相关抗原呈递给T细胞以激活T细胞的抗肿瘤免疫反应。之前有很多研究发现这些DC胞内的脂含量异常升高，且代谢类型转变为以脂肪酸氧化为主。但是均未回答升高的脂含量来源何处，以及DC胞内产生了怎样的变化。我们的研究表明，肿瘤外泌体作为脂肪酸的载体，直接增加了细胞质脂质水平并开启了代谢检查点蛋白PPARα以诱导脂滴的形成和脂肪酸氧化为主的代谢模式，并最终抑制了肿瘤浸润性DC对T细胞的活化功能。此外，本研究结果提供了一种潜在的免疫疗法组合策略，可通过恢复肿瘤浸润性DC的功能来最大化肿瘤特异性CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。因此，靶向PPARα可以被用来改善基于DCs的癌症治疗方式。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
PPARα Inhibition Overcomes Tumor-Derived Exosomal Lipid-Induced Dendritic Cell Dysfunction.
PPARα 抑制克服肿瘤源性外泌体脂质诱导的树突状细胞功能障碍
  • DOI：
    10.1016/j.celrep.2020.108278
  • 发表时间：
    2020-10-20
  • 期刊：
    Cell reports
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Yin X;Zeng W;Wu B;Wang L;Wang Z;Tian H;Wang L;Jiang Y;Clay R;Wei X;Qin Y;Zhang F;Zhang C;Jin L;Liang W
  • 通讯作者：
    Liang W

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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